壹、前言

慢性阻塞性肺病為病人呼吸氣流受阻的疾病，病程大多會逐漸惡化¹。據統計，COPD 為全球第六大死因；美國與台灣則分別為第四、第十一大死因，是值得重視的疾病²。根據 GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 治療指引，依病人肺氣流受限與急性惡化風險分成不同疾病嚴重度，而有不同治療建議¹。目前主要治療藥品為吸入性氣管擴張劑，共分為短效乙二型擬交感作用劑 (short-acting β2 agonists, SABAs)、長效乙二型擬交感作用劑 (long-acting β2 agonists, LABAs)、短效膽鹼性拮抗劑 (short-acting antimuscarinic agents, SAMAs) 和長效膽鹼性拮抗劑 (long-acting antimuscarinic agents, LAMAs)。其中 LABAs 比起 SABAs 較能改善 COPD 病人的肺功能、緩解呼吸困難的症狀、增加生活品質、以及預防急性惡化³。然而，過去的 LABAs (如：salmeterol 和 formoterol) 持續作用時間只有12小時，需每天使用兩次以維持治療效果 (如表一所示)³，而可能影響病人用藥順從性及其治療效果³。相較於每天只需使用一次的 LAMAs (如：tiotropium)，LABAs 改善病人的肺功能和相關症狀的效果較差³。因此若能延長 LABAs 半衰期，降低使用頻率，必能增加病人用藥的方便性與治療效果³。

貳、 新型 LABAs 吸入性氣管擴張劑 － indacaterol

Indacaterol 與其他 LABAs 機轉相同，特色為半衰期較其他 LABAs 長，每天只需使用一次，使用方便性大為增加。2009年12月最先於歐盟上市，適應症為 COPD 的維持性治療，劑量為每天一次150 μg，最多可使用到每天一次300 μg，使用時須搭配特定吸入器。2011年7月於美國 FDA 核准上市，其適應症與歐盟建議相同，但劑量建議每天一次75 μg 即可。

 

 

一、藥理機轉與藥物動力學特質

Indacaterol 於結構上含有脂溶性較高的側鏈，在吸入給藥後能快速擴散進入細胞膜內，約5分鐘即可發揮氣管擴張效果。相較於 salmeterol，indacaterol 能增加兩倍與 β2受器的結合位置親和力，使氣管擴張效果可長達 24小時⁴。使用 indacaterol 15分鐘後即可達到最高血中濃度，並在連續使用12-15天後藥品濃度可達穩定狀態。擬似分佈體積 (volume distribution, Vd) 為2,557公升，大於一般人血液循環的體積，因此以局部性吸入方式給藥，能保有一半的藥量分佈在肺臟。Indacaterol 僅23%由 CYP3A4 進行代謝，少於2%由腎臟排泄，因此對於輕到中度肝功能不良和腎功能障礙的病人，不需做劑量調整。此藥半衰期為40-49小時，皆比 salmeterol 和 formoterol 來的長 (如表二所示) ⁵。

 

二、臨床試驗

(一) 治療效果

四個大型、隨機、雙盲、安慰劑控制性的臨床試驗發現 (如表三所示)⁶，中重度的 COPD 病人使用 indacaterol 治療後能顯著增加三個月的平均 FEV1。其中三個試驗使用聖喬治呼吸問卷 (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) 評估病人因呼吸困難對生活品質的影響，結果發現使用 indacaterol 的病人在試驗結束時能有較好的生活品質⁵。Wang 等人蒐集使用 indacaterol 半年以上的臨床試驗進行統合分析 (meta-analysis)⁷，雖然這些研究允許病人同時使用原先治療的吸入性類固醇，但結果發現使用 indacaterol 相較於安慰劑可顯著減少病人發生 COPD 急性惡化 [OR:0.82 (95% CI: 0.69-0.97)]。

 

表三 Indacaterol 的隨機、雙盲、安慰劑控制性臨床試驗⁶

年份	研究作者	研究時間	人數	介入*	3個月後平均 FEV1 增加毫升數 (相較於安慰劑)	生活品質改善 (相較於安慰劑)
2010年	Feldman G 等人	12周	416	IND 150 μg QD 安慰劑	IND 150 μg: 130 mL (IND vs. 安慰劑, p<0.05)	無比較
2010年	Donohue JF 等人	26周	1,683	IND 150 μg QD IND 300 μg QD TIO 18 μg QD 安慰劑	IND 150 μg: 180 mL IND 300 μg: 180 mL TIO 18 μg: 140 mL (IND vs. 安慰劑, p<0.05) (IND vs. TIO, p<0.05)	第26周，SGRQ 結果: IND 150 μg: -3.3 IND 300 μg: -2.4 TIO 18 μg: -1.0 (IND vs. 安慰劑 p<0.05) (IND 150 μg vs. TIO, p<0.05)
2011年	Kornmann O 等人	26周	1,002	IND 150 μg QD SAL 50 μg BID 安慰劑	IND 150 μg: 170 mL SAL 50 μg: 110 mL (IND vs. 安慰劑, p<0.05) (IND vs. SAL, p<0.05)	第26周，SGRQ 結果: IND 150 μg: -5.0 SAL 50 μg: -4.1 (IND vs. 安慰劑 p<0.05)
2010年	Dahl R 等人	52周	1,732	IND 300 μg QD IND 600 μg QD FOR 12 μg BID 安慰劑	IND 300 μg: 170 mL IND 600 μg: 170 mL FOR 12 μg: 70 mL (IND vs. 安慰劑, p<0.05) (IND vs. FOR, p<0.05)	第52周，SGRQ 結果: IND 300 μg: -4.7 IND 600 μg: -4.6 FOR 12 μg: -4.0 (IND vs. 安慰劑 p<0.05)

* IND : indacaterol, TIO : tiotropium, SAL : salmeterol, FOR : formoterol, QD : once daily, BID : twice daily

 

(二) 劑量與給藥時間

2009年歐盟建議 indacaterol 使用劑量為每天一次150 μg，最多可使用到每天一次300 μg 。但 Renard 等人整理過去11個臨床試驗發現⁸，indacaterol 75 μg 即可為最低有效劑量；當劑量增加時能提供更強的支氣管擴張效果，可使用於嚴重的 COPD。美國 FDA 諮詢委員會也對於 indacaterol 的合理劑量進行討論過，整理先前臨床試驗後發現，病人於三個月的平均 FEV 1改善，在75 μg 與150 μg、300 μg 三個劑量之間都沒有統計上顯著的差異⁹。因此，2011年美國 FDA 建議 indacaterol 使用劑量為每天一次75 μg，並且使用不受給藥時間而影響藥效¹⁰，只需每天固定某時間使用，方便性大為提升。

(三) 副作用及注意事項

相較於安慰劑，每日使用 indacaterol 75 μg 三個月中，病人發生大於2%以上的副作用包含：咳嗽 (6.5%)、鼻咽部疼痛 (2.2%)、鼻咽炎 (5.3%)、頭痛 (5.1%) 和噁心 (2.4%)。除此之外，使用 indacaterol 後也需注意病人是否有 COPD 急性惡化、氣管痙攣、心血管副作用、低血鉀和低血糖等罕見且嚴重的不良反應¹¹。另外，需特別注意使用 LABAs 所導致的氣喘相關性死亡；美國 FDA 曾於2010年8月發布藥物警訊，針對氣喘病人不建議單用 LABAs，而應同時加上吸入性類固醇，以減少病人發生氣喘發生。

(四) 成本效益

Price 等人研究發現¹²，相對於 tiotropium 和 salmeterol，使用 indacaterol 可以增加病人經生活品質調整後的存活人年 (quality-adjusted life year, QALY) 和三年的死亡率，並且醫療費用較低。雖然此研究 indacaterol 的劑量為歐盟建議的每天一次150 μg，但可預期75 μg 也有相似的成本經濟效益。

參、結論

根據 GOLD 治療指引，中重度以上的 COPD 病人應規律使用 LABAs。透過結構的修飾，indacaterol 延長了半衰期至40-49小時，克服了因藥品半衰期不長而導致使用方便性與順服性問題，造福病人得以每天使用一次，同時又兼具治療成本效益。此藥目前已在台灣上市，對某些有順服性問題的病人， 預期 indacaterol 將是一個不錯的選擇。

參考資料：

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. (Accessed on Jun 17, 2012, at http://www.goldcopd.org.)

2. 何明霖。老年人罹患慢性阻塞性肺疾合併急性發作的個案報告。台灣老年醫學雜誌 2006; 1: 260-6.

3. Tashkin DP, Fabbri LM. Long-acting beta-agonists in the management of chronic obstructive pulmonary disease: current and future agents. Respir Res 2010; 11: 149.

4. Lombardi D, Cuenoud B, Kramer SD. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: do they influence their pharmacological properties? Eur J Pharm Sci 2009; 38: 533-47.

5. Moen MD. Indacaterol: in chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 2010; 70: 2269-80.

6. Jones PW, Barnes N, Vogelmeier C, et al: Efficacy of indacaterol in the treatment of patients with COPD. Prim Care Respir J. 2011; 20: 380-8.

7. Wang J, Nie B, Xiong W, et al: Effect of long-acting beta-agonists on the frequency of COPD exacerbations: a meta-analysis. J Clin Pharm Ther. 2012; 37: 204-11

8. Renard D, Looby M, Kramer B, et al: Characterization of the bronchodilatory dose response to indacaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease using model-based approaches. Respir Res 2011; 12: 54.

9. Meeting materials of the March 8, 2011, meeting of the Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee. Silver Spring, MD: Food and Drug Administration (Accessed on Jun 17, 2012, at http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/ucm238265.htm).

10. Magnussen H, Verkindre C, Jack D, et al: Indacaterol once -daily is equally effective dosed in the evening or morning in COPD. Respir Med 2010; 104: 1869-76.

11. ARCAPTA NEOHALER (indacaterol maleate) capsule, package insert. Novartis Pharmaceuticals Corporation. (Accessed on Jun 17, 2012, at http://dailymed.nlm.nih.gov/)

12. Price D, Gray A, Gale R, et al: Cost-utility analysis of indacaterol in Germany: A once-daily maintenance bronchodilator for patients with COPD. Respir Med 2011; 105: 1635-47.

13. American Pharmacists Association. Drug Information Handbook with International Trade Names Index, 20th ed. Hudson, Ohio. Lexi-Comp: American Pharmacists Association, 2011; 765, 1575.