摘要
Sorafenib 近來核准的適應症為治療晚期腎細胞癌與肝癌。Sorafenib 為一新酪胺酸激酶抑制劑可抑制腫瘤生長與血管新生，對於病人而言是口服耐受性佳有效及安全的藥品，未來希望在治療反應率或合併其他的治療上有更多研究，以提高病人的存活率。
關鍵字： sorafenib、酪胺酸激酶抑制劑、腎細胞癌、肝癌、甲狀腺細胞癌
壹、前言
在分子標靶藥品中，sorafenib 屬於酪胺酸激酶抑制劑。目前美國聯邦食品藥物管理局將之核准使用於晚期腎細胞癌及轉移性肝癌，治療目的主要為增加無疾病進展存活期，抑制腫瘤增殖與血管新生，以提高疾病的控制。此藥口服耐受性佳並具良好的治療效果1,2。從多項臨床研究成果顯示 sorafenib 可能成為近年來癌症治療的利器。
貳、Sorafenib 的作用機轉
Sorafenib 屬於酪胺酸激酶抑制劑，抑制細胞內 Raf 阻斷 RAF/MEK/ERK 信息傳導路徑與細胞表面激酶 (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β) 之雙重作用，因此可以產生細胞死亡及抑制細胞血管新生。其作用機轉為抑制細胞內 Raf-1 及癌細胞株上野生型 B-Raf 的活性，並可作用於癌細胞表面激酶血管內皮成長因子接受體、血小板生成因子、激素受體 (c-KIT cytokine receptor) 等幾個酪胺酸激酶接受體，抑制 MEK/ERK 磷酸化藉由阻斷 Raf 與 c-KIT 信號傳導路徑，有效達到抑制腫瘤細胞血管新生與增殖 (圖一) 2-9。
圖一 Sorafenib 的作用機轉
阻斷 RAF 與 c-KIT 訊息傳遞，且抑制血管內皮生長因子受體與血小板衍生性生長因子受體，以抑制腫瘤的生長、增殖及轉移2。
參、Sorafenib 的藥物動力學
Sorafenib 為一口服劑型的抗癌藥，具99.5%高蛋白結合率，給藥7天後即可達穩定血中濃度，半衰期平均25-48小時，經肝臟 CYP 3A4 氧化代謝，77%由糞便排除1。
肆、 Sorafenib 的建議劑量、用法與注意事項
建議劑量為400 mg，早、晚使用一次。在使用上需注意因 Sorafenib 主要由肝臟 CYP3A4 進行代謝，因此藥物交互作用方面，需小心若同時倂用 CYP3A4 誘導劑時，如 dexamethasone、phenytoin 或 rifabutin 等藥品會降低 sorafenib 的血中濃度。其懷孕分級為D級，因此懷孕婦女禁用。另外高脂食物會降低此藥品的吸收，最佳服藥時間為飯前1小時或飯後2小時，常見副作用有疲倦、厭食、噁心、腹瀉、疲勞、高血壓、禿頭和紅疹、脫皮、手足症候群 (hand-foot syndrome)、瘙癢等皮膚反應1-3。
伍、Sorafenib 的臨床應用
一、應用於肝癌成效之探討
從臨床研究證據，一項第三期隨機雙盲臨床試驗 (SHARP study, Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol study) 將602位晚期肝癌病人隨機分組，同時早晚使用400 mg sorafenib 和安慰劑，比較 sorafenib 和與安慰劑治療，其研究結果顯示，接受 sorafenib 者存活率10.7月；安慰劑組7.9月 (P<0.001) 平均存活率有意義延長近3個月這項結果為肝癌患者帶來新希望3。2009年在一項大型第三期隨機雙盲臨床試驗中，針對晚期肝癌的亞洲人，比較 sorafenib 和安慰劑的治療，從研究證據中指出 sorafenib 對於罹患末期肝癌的亞洲人同樣亦有良好的治療效果，其整體存活率6.5個月 (P<0.014)4。
二、治療腎臟癌成效之探討
腎細胞癌是腎臟常見的惡性腫瘤，化學藥品與放射線治療未能達到適當的治療效果。然而，在一項大型第三期雙盲臨床試驗中 (TARGET study, Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial)，此研究共收集903位已接受治療晚期腎細胞癌病人，主要評估 sorafenib 400 mg 早晚一次與安慰劑治療，並追蹤6.6個月的治療結果，由臨床研究證據顯示，sorafenib 組平均存活率19.3月；安慰劑組15.9月 (P＝0.02) 5。另一針對中國人的第三期研究，所有病人接使用 sorafenib 400 mg 平均追蹤76週，無疾病進展存活期為60週，疾病控制率可達87.8% 6。有一項將 sorafenib 和 Interferon α-2a 作為治療轉移性腎細胞癌患者的第一線藥物，由臨床結果顯示 sorafenib 在腫瘤縮小的效果比 Inteferon α-2a 好，且病人有較佳的生活品質與藥品耐受性7。
三、治療甲狀腺癌成效之探討
在一個 open-label 第二期的臨床試驗中，Vandana 等人對30個轉移性、對放射性碘無效的甲狀腺惡性腫瘤的病人，投予 sorafenib 400 mg 一天兩次為期16週，此研究主要評估治療反應率、病人無疾病進展存活期及最佳治療反應，以固體腫瘤反應評估標準 (RECIST criteria) 做為評估主要的工具。結果發現30位病人整體無疾病進展存活期為79週，由此研究可知，以 sorafenib 治療轉移性、對放射性碘無效的甲狀腺惡性腫瘤有77%患者具臨床效益 (clinical benefit) 8。2010年由 Elaine 等人研究以 sorafenib 治療轉移性甲狀腺髓質癌，在這個研究中主要評估使用 sorafenib 平均治療15個月後的客觀反應率、副作用及腫瘤標誌。此研究結果顯示腫瘤無疾病進展存活期中位數為17.9個月，並以檢測癌胚原抗原與抑鈣激素為腫瘤標誌，21位中有11位病人癌胚原抗原與抑鈣激素均降低，75%的病人在治療第二個月後其抑鈣激素亦大幅降低。由結果得知 sorafenib 使用於治療甲狀腺髓質癌亦具有很好了臨床成效9。
陸、結論
由臨床試驗結果可知，sorafenib 對於晚期肝癌、腎細胞癌、甲狀腺癌患者具有良好治療效果。因其為口服劑型且耐受性佳，可因此提高病人服藥順從性，繼而提升病人的生活品質。
參考資料：
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2. Duntas LH, Bernardini R:Sorafenib: rays of hope in thyroid cancer. Thyroid. 2010; 20: 1351-8.
3. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al:Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.N Engl J Med. 2008; 359:378-90.
4. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al:Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:25-34
5. Escudier B, Eisen T, Stadler WM,,et al:Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma N Engl J Med. 2007; 356:125-34.
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7. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al: Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol. 2009; 27: 1280-9.
8. Gupta-Abramson V, Troxel AB, Nellore A, et al: Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer. J Clin Oncol. 2008; 26: 4714-9.
9. Lam ET, Ringel MD, Kloos RT, et al: Phase II clinical trial of sorafenib in metastatic medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2010; 28: 2323-30.
Clinical Approach to Sorafenib in Cancer Treatment
Su-Chin Liu, Chia-Chen Huang, Pin-Chih Tsai, Mei-Fang Lin
Department of Pharmacy, E-Da Hospital
Abstract
Sorafenib is currently approved for the treatment of advanced renal cell carcinoma and hepatocellular carcinoma. In clinical study, Sorafenib, a novel inhibitor of tyrosine kinases receptor in molecular targeted remedy, can prevent tumor growth, proliferation and angiogenesis. It is orally well-tolerated and safe for patients with advanced solid tumor. Hopefully, further studies will be performed to evaluate remedy rate and effectiveness of sorafenib in combination with other therapies to improve the survival rate for patients.
