本文回顧常用抗生素可能引起之肝損傷。抗生素引起的肝損傷在大多數情況下為特異體質反應。除了 trovafloxacin 和 telithromycin 外，普遍來說，嚴重肝毒性、肝衰竭發生機率是很相當低的。要診斷為抗生素導致的肝毒性，須先排除可能的疾病，因為缺乏客觀的診斷數據與特定的臨床表現，很難與肝膽疾病造成之肝臟病變作區隔，往往延遲診斷，而錯失停藥良機造成慢性肝損傷。透過大規模的研究，或全球性藥物安全監測報告顯示 amoxicillin/clavulanic acid, co-trimoxazole, flucloxacillin，發生機率比 macrolides, tetracycline, fluoroquinolone 來的高。尋找抗生素導致肝損傷的相關線索，包括抗生素使用的時程及肝損傷的關連性、抗生素本身潛在肝毒性、伴隨有過敏免疫反應、曾發生藥物有關的肝損傷的病史、停藥後快速恢復正常肝功能等是評估是否為抗生素引起肝傷害的方法。依據研究報告顯示個別藥品造成之肝損傷有個別差異及特徵，如 trovafloxacin 因導致嚴重肝衰竭而下市；amoxicillin/clavulanic acid 導致肝臟毒性經常是發生於停藥後；telithromycin 因嚴重肝衰竭案例，而被嚴格限制其用途；長期口服 minocycline 可能造成脂肪肝。對於有高風險的患者而言，在使用肝毒性高的抗生素時，須仔細評估潛在風險與預期的效益，嚴密追蹤相關肝功能，一旦懷疑肝損害，儘快停藥後通常恢復良好。

關鍵字： 抗生素引起肝損傷、antibiotics-induced liver injury、肝毒性、liver toxicity

壹、前言

抗生素為常見引起肝損傷的藥物種類。依據法國族群世代研究結果¹，藥物引起肝損傷的種類中，抗生素的比例為25%；若以美國一追蹤10.5年之多中心前瞻性研究發表²，抗生素在藥物造成急性肝衰竭案例中佔46%。即便造成嚴重肝損傷是屬於非常罕見的事件³ (< 5/100000)，仍然成為已上市抗生素撤出市場下架的主要原因。抗生素引起的肝毒性症狀為非特異性的，類似急性肝臟疾病的表現，可能只是短暫或僅有輕度肝功能損害，然而仍有造成急性肝炎，需肝臟移植和肝臟衰竭而死亡的案例。

貳、鑑別抗生素引起的肝損傷

抗生素引起肝毒性是具特異體質的反應，發生率低。臨床症狀表現類似急性肝臟疾病，包括黃疸、無力、腹痛、發燒、搔癢及不明原因的噁心和厭食。目前無直接診斷的工具，需先排除其他病因，如病毒或細菌引起之肝炎、自體免疫肝炎、膽道阻塞、Wilson's disease、癌症、低血壓、心衰竭引起肝臟缺血反應等因素⁴。要確認抗生素引起肝損傷，首先要排除其他病因，仔細搜尋藥物與肝損傷之間的相關線索^5,6，如：肝穿刺檢查有無壞死、膽汁鬱滯、嗜伊紅性白血球細胞浸潤；另外是否曾有藥物過敏史，尤其是抗生素的過敏病史；懷疑藥物使用時間約1-5週；肝損傷是否在停藥後能快速改善；再次投與相同抗生素之後，肝臟反應急速變化。目前認為的機轉可能與肝代謝產物或藥物本身引發之過敏免疫反應相關，包括皮疹，發燒或嗜伊紅性白血球細胞浸潤。

參、危險因素

曾經對相同抗生素發生過肝臟部位的不良反應、考慮併用藥品是否也有肝毒性 (包括膳食補充品或中草藥)、或原本肝功能受損且缺乏嚴密追蹤者，都為發展為肝毒性的危險因素。在許多文獻提及其他的風險因素，如年齡、性別、過量飲酒、抽煙、潛在的肝臟疾病以及近年來熱門的基因學，如 flucoxacillin 引發之肝毒性與 HLAB5701基因密切相關、amoxicillin/clavulanic acid 則與 HLA-DRB1*1501, DQB1*0602基因相關。然而，考慮到肝毒性並非為一種疾病，它呈現的是肝臟對眾多化學物質的反應結果，因此，這些風險因素通常不能用於預測特定抗生素是否導致肝毒性。另外，肝毒性似乎往往涉及到藥物的大劑量給藥，依瑞典的研究指出約77%的藥物引起之肝傷害，其藥物的劑量每天大於50毫克⁷。

肆、抗生素引起肝損傷的時序

在懷疑肝臟發生藥物不良反應的情況下，首先應追蹤詳細的用藥史，包括搜尋藥物本身潛在肝毒性的文獻，或上市後藥物不良反應報告。第二、記錄肝毒性發生的潛伏期 (latency)，包括投與藥物後至症狀發生時間或投與藥物後至肝傷害發生時間。第三、考慮之前投予的抗生素是否可能相關，如 amoxicillin/clavulanic acid 導致之肝傷害通常在停藥後發生。抗生素投與後到發生肝損傷的時間很難預測，不良反應可能立即發生，或在延長投與的過程中，亦可能停藥數月後才發生。

伍、抗生素造成肝毒性的特徵

評估肝毒性因受到許多複雜的變因影響，因此較少大型的前瞻性研究發表，相關的資料來源多來自全球性藥物安全監視及自發性登錄的研究報告。各類抗生素導致肝毒性的風險及發生率都不相同；從臨床病理形態區分，肝損傷可分肝細胞型、膽汁鬱滯型、混合型肝損傷，最後變成慢性肝炎、慢性膽汁鬱滯性損傷，肉芽腫。以下就抗結核病用藥外常見引起肝損傷抗生素來探討。

一、Penicillins

Amoxicillin 若單獨使用，導致肝損傷機率很低。Penicillin 相關的肝損傷病理特徵主要是肝細胞型，也有膽汁鬱滯的案例報告。它可能經常與病毒性肝炎混淆。Penicillin V 有報告指出會增加血清鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase) 和造成輕度的肝內膽汁鬱滯，以及 ALT 升高之急性肝炎。Oxacillin、cloxacillin、dicloxacillin 導致肝損傷通常為膽汁鬱滯型性肝炎。Penicillin G, cloxacillin, ampicillin-salbactam 造成的嚴重和長期膽汁鬱滯需要停藥數月才能復原。惡名昭彰的 flucloxacillin 常造成嚴重膽汁鬱積的病例報告。年老者以及治療超過二星期的 flucloxacillin 療程較容易增加黃疸的機會。合併 clavulanic acid 與 amoxicillin 會顯著提高肝毒性。Amoxicillin/clavulanic acid 為藥物引起肝毒性案例中佔13%-23%；也是肝臟方面藥物不良反應中導致住院的首要原因⁸。肝毒性案件中它佔的比例如此高的原因為症狀發作通常會延遲到停藥之後，很難及早診斷並停藥。與 amoxicillin 單獨使用來說，肝毒性顯然來自 clavulanic acid 這個成分，其風險增加5-9倍之多；通常可在停藥後數星期內恢復，然而有些持久的病程則導致持續性肝傷害、肝衰竭、需肝臟移植和死亡。由 amoxicillin/clavulanic acid 引起急性肝衰竭最常見的原因為膽汁鬱滯型肝炎與混合肝細胞型-膽汁鬱滯肝損傷。長時間或重複的療程，以及年齡 > 65歲的患者為其危險因子，若兩種因子同時存在，急性肝損傷的風險提高為每千分之一。

二、Macrolides

Erythromycin 較常導致膽汁鬱滯肝炎。潛伏期通常為一至四星期，倘若再次挑戰使用，則潛伏期會縮短為24至48小時；此藥造成肝毒性與酯類結構式、劑量相關，以 erythromycin estolate 最常見，其次為 ethyl succinate, stearate 最後是 propionate。美國 FDA 於2004年核准的 telithromycin 作為呼吸道感染的治療後，直到2006年底，telithromycin 已造成53例嚴重肝功能受損和肝衰竭的案例，故美國 FDA 重新發出嚴重警告，限制其使用適應症，並於仿單加註黑框警語。美國 FDA 的上市後資料庫的分析指出發生率為每一百萬人年有167例急性肝衰竭。FDA 不良事件報告系統顯示⁹，其肝損傷特色為過敏反應 (hypersensitivity)、黃疸、發燒、腹痛、腹水。

三、Fluoroquinolones

此類藥品在膽汁的濃度高，可用於治療膽囊炎、膽管炎。依照仿單資料，此類藥品造成無症狀的、輕微且可逆的肝臟 ALT指數增加 (class effect) 的比例為2-3%，導致嚴重肝臟損害是非常罕見的。其肝損傷特色為較短的潛伏期 (2-9天)，快速發展為肝損傷¹⁰，普遍有紅疹、發燒、嗜伊紅性白血球細胞增多的免疫過敏表現。肝傷害的形態有肝細胞型、膽汁鬱滯型、混合型皆有之。Gatifloxacin 於1999年上市，小於1%於肝臟代謝，造成肝毒性危險應非常低，即便如此，美國 FDA 的不良反應通報系統裡也有11例懷疑因造成肝毒性而致死案例；trovafloxacin 於1998年於美國核准上市，但因上市後報告其與嚴重肝機能障害有關 (有症狀的肝炎、黃疸、嗜伊紅性白血球細胞浸潤的肝壞死造成之肝衰竭，死亡)，美國 FDA 接獲通報超過100例以上肝臟相關的藥物不良反應，因而警語加註仿單並嚴格限制其用途，但廠商選擇自願下市。

四、Sulfonamides

此類藥品肝毒性通常很輕微，停藥後數星期內可恢復正常，肝損傷型態為膽汁鬱滯型或混合型態之肝損傷，也曾有肝細胞壞死和肉芽腫肝炎的病例。Sulfasalazine 為此類藥中最容易引起肝傷害的藥品，一開始用藥四週內易發生⁵，曾有導致嚴重肝衰竭案例的報告。處方常見的 co-trimoxazole 也有導致嚴重的猛爆性肝衰竭案例。

五、Tetracyclines

1991年前 tetracyclines IV 注射造成許多孕婦、產婦脂肪性肝臟病變、肝衰竭。目前口服使用的 minocycline, doxycycline 造成肝損傷的機率相當低，通常為長期使用所導致，損傷型態以膽汁鬱滯、急性脂肪肝為主⁵。另外 nitrofurantoin, minocycline也會引發類似自體免疫肝炎的症狀⁶。

陸、結論

抗生素是用於對抗微生物的重要武器。另一方面，導致肝損傷的風險卻不容小看，雖然抗生素引起嚴重肝毒性很罕見，但重要的是，大部分抗生素都有可能引發特異體質的肝臟毒性反應，輕則只有輕微的症狀，可逆的肝臟 transaminase 指數增加，在停藥後自然緩解，重則急性肝衰竭、死亡。醫療人員應提醒患者抗生素引起的肝損傷的警訊症狀 (如發燒、疲倦無力、厭食、腹痛、紅疹發癢的過敏症狀)，即便是抗生素治療完成一段時間後才出現症狀，也要儘早求醫。對於立即或快速發生的反應，儘管停藥後通常能快速恢復，但導致慢性肝臟損傷也很常見。抗生素為繼中樞神經、心血管用藥之後，最常見造成慢性肝損傷的藥品種類。因此將來的重點應為何種抗生素有潛在較高的肝毒性、如何偵測為藥物引起的肝損傷的訊號、以及需要更多高品質的流行病學的資料來佐證，從目前蓬勃發展的基因學研究中，找出導致肝損傷的危險因子。

參考資料：

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Review of Antibiotics-Induced Liver Injury

Hsing-Ling Wu, Chi-Hua Chen
Clinical Pharmacy Division, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou Branch

Abstract

Antibiotics-induced hepatotoxicity is considered a type of idiosyncratic reaction. With the exception of trovafloxacin and telithromycin, antibiotic-induced severe hepatotoxicity is rarely seen. The diagnosis of antibiotics-induced hepatotoxicity is based on the suspicion of liver toxicity together with an exclusion of clinical causes due to absence of objective diagnostic tests and specific clinical manifestations. The causality attribution process produces an array of hepatic lesions that are often clinically indistinguishable from hepatobiliary diseases, lead to delayed diagnosis and chronic liver injury. The reported incidence of hepatic drug reactions of amoxicillin/clavulanic acid, co-trimoxazole, and flucloxacillin is higher than those of macrolides, tetracycline, fluoroquinolones through large-scale studies or worldwide pharmacovigilance reporting. The key element to demonstrate causality is a high degree of suspicion that any liver injury may be related to drug exposure, followed by an attentive research of toxic exposure, a consistent time sequence, an analysis of the hepatotoxic potential of identified agents, past history of drug-related liver injury, a response accompanied with immune-allergic reaction and a rapid return normal liver function test with cessation of suspected drugs. It is important to recognize the potential risks associated with antibiotics-induced hepatotoxicity to mitigate the risks.