壹、前言

Thalidomide 在1950年代廣泛被使用為鎮靜劑及預防妊娠性嘔吐的藥品，但是後來導致孕婦產下罕見的畸形嬰兒，例如：海豹肢 (phocomelia)，因而在1961年11月全面回收並禁止上市¹。最近幾年，科學家發現，thalidomide 有抑制癌細胞血管新生及抑制發炎與免疫調節作用的藥理作用，因此積極發展於許多自體免疫性疾病及癌症腫瘤方面之研究，例如：痲瘋性結節性紅斑、多發性骨髓瘤等²。然而在 thalidomide 抑制癌症腫瘤的同時是否會產生其他非預期的藥理作用？或是和其他藥品產生的交互作用導致藥物不良反應的發生，都是值得再探討的部分。

貳、案例報告

一位68歲男性因為連續二到三個月有下背痛及左腳麻的情形，經醫師安排斷層掃描發現 T1 pathological compression fracture 和 spinal stenosis of T11 and L5 level 及合併骨頭轉移。骨髓檢查後診斷為 multiple myeloma (MM, 多發性骨髓瘤) IgA+kappa stage III，自100年1月6日起給予 thalidomide 合併放射線治療。病人過去病史為：高血壓、糖尿病，常規服用的藥品 (表一) 皆有規律服用。100年6月22日入院原因為乾咳至本院急診就醫，病人一開始沒有發燒寒顫的主訴，但是在急診待床觀察時被發現失去意識、冒冷汗持續約五分鐘。病人的生命徵象顯示心跳每分鐘44下，血壓為85/58毫米汞柱。由於心跳慢緊急給予 atropine 0.5 mg，並給予800 mL 的生理食鹽水。經上述處置之後，病人的心跳恢復正常，為每分鐘76下，但血壓仍偏低為95/51毫米汞柱，追蹤心電圖顯示 sinus bradycardia、non-specific ST-T changes，之後轉送到加護病房進行後續觀察。住院期間使用藥品如表二。在加護病房觀察期間，由於病人的 WBC：2200/uL 且發燒至37.8℃ (表三-表四)，因此給予抗生素 ceftazidime 1 g q8h；血壓持續有偏低情形，維持生理食鹽水靜脈輸注 60 mL/hour，直到6/23病人血壓維持在110/60毫米汞柱才慢慢減少生理食鹽水的輸注量至500 mL qd。6/22會診血液腫瘤科醫師評估 thalidomide 是否會引起心搏徐緩及低血壓的不良反應，回覆內容表示曾有類似的案例報告，建議暫時停止 thalidomide 的治療，並密切觀察病人的臨床狀態，於是在6/22停止 thalidomide 使用。6/23在加護病房時，病人心跳速率一度又下降至每分鐘小於45下，因此再次給予 atropine 0.5 mg，病人心跳恢復至正常範圍約為每分鐘55-65下。病人住院期間的心跳和血壓變化情形如圖一和圖二。6/24因為病人臨床狀況穩定，出院並於門診追蹤。因病人停用 thalidomide 並給予緩解藥品之後症狀有改善，因此通報 thalidomide 的藥物不良反應，Naranjo scale 評分如表五^3,4。

 

 

表五 Naranjo scale 評估量表

疑似不良反應之可能性評估	是	否	不知	得分
1.以前曾否有確定之研究報告有關此種不良反應？	+1	0	0	+1
2.此不良反應是否發生於服藥之後？	+2	-1	0	+2
3.停藥或服用懷疑藥物之解藥，不良反應是否減輕？	+1	0	0	+1
4.停藥一段時間再重新服用，是否造成類似的不良反應？	+2	-1	0	0
5.除疑似藥物外，是否有其他原因可以引起同樣之不良反應？	-1	+2	0	-1
6.當給予安慰劑時，此項不良反應是否也會再發生？	-1	+1	0	0
7.此藥物之血中濃度是否達到中毒劑量？	+1	0	0	0
8.藥物劑量與不良反應程度是否成正比？	+1	0	0	+1
9.病人過去對同樣或類似藥物是否也產生同樣的不良反應？	+1	0	0	0
10.此項不良反應是否有客觀證據？	+1	0	0	+1
結果 □確定 (≥9分) ■可能性高 (5-8分) □可能 (1-4分) □存疑(≤0分)

 

 

參、討論

一、 Thalidomide 治療多發性骨髓瘤 的作用機轉

許多大型的臨床研究試驗皆發現，thalidomide 用來治療多發性骨髓瘤可以增加病人的存活時間^5-7，但是作用機轉至今仍不明確。根據 thalidomide 的藥理作用機轉目前較支持的假說大致上可以分為三方面：免疫調節作用、血管新生抑制作用和抗發炎等作用。在免疫調節方面，假說包括：(一) 改變一些細胞激素 (例如 interleukin-6, interleukin-1β, interleukin-10, and tumor necrosis factor) 的分泌及活性來改變骨髓瘤細胞的生長，(二) 藉由改變 CD8+ T cells的活性來增加 interferon-γ and interleukin-2 的分泌；抑制血管新生作用方面，則是藉由抑制血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 及纖維母細胞生長因子 (basic fibroblast growth factor, bFGF-2) 所導致的血管新生作用；抗發炎作用方面為：(一) 抑制白血球及單核細胞球的趨化現象 (chemotaxis)，(二) 抑制多形核白血球的吞噬作用。藉由以上各種免疫和非免疫的作用機轉加上改變黏合分子 (adhesion molecules)，使得骨髓瘤細胞黏附至正常骨髓的基質細胞的過程受到改變而影響骨髓瘤細胞的生長，達到對抗多發性骨髓瘤的功效⁶。

二、 Thalidomide 引起心搏徐緩及低血壓的機轉假說^3,8

在正常情況下，交感神經和副交感神經的支配會處在平衡的狀態以達到血形動力學的穩定。副交感神經支配的竇房結、房室結、心房肌，在被興奮的情況下會導致心搏速度變慢，房室傳導延長。換句話說，人類的心跳速率在心臟副交感神經纖維 (迷走神經的心臟分支) 興奮下會減緩、交感神經興奮則使心搏加快。

在生理結構上，背側運動神經元是部分迷走神經的神經核，迷走神經的活性會在 TNF-α 產生時被快速且完全的抑制，因為 thalidomide 抑制 TNF-α 的活性而導致迷走神經被興奮，進一步使得副交感神經過度表現而產生心搏過慢及低血壓的情形。

三、 Thalidomide 引起心搏徐緩及低血壓的處置方式

迷走神經被興奮引起的暈厥、低血壓、心搏徐緩並不需要作特別處置。Thalidomide 引起的心搏徐緩目前沒有治療指引，只能針對臨床症狀加以治療。文獻提到的處置方式為，針對心搏徐緩給予 atropine，針對低血壓給予大量水分維持血壓並暫時停止給予其他可能影響心跳及血壓的藥品，經上述處置若心跳或血壓仍是偏低，建議可以暫時停用 thalidomide。通常血壓及心跳可在停藥後恢復正常，但某些比較嚴重的病人可能需要裝上心搏節律器³。

四、 Thalidomide 與其他藥品的交互作用

(一) Thalidomide 可能會增加其他藥品的鎮靜作用⁹，例如：barbiturates、酒精和其他鎮靜安眠藥等；(二) Thalidomide 已知會引起神經損傷且可能為不可逆，因此和其他會導致週邊神經病變的藥品，例如：zalcitabine、vincristine、didanosine 併用應注意相關症狀，例如手或足部麻木感、刺痛或疼痛感⁹；(三) Thalidomide 和 doxorubicin 併用可能會增加栓塞的危險¹⁰。另有文獻提及病人合併 thalidomide 和乙型接受器阻斷劑 (β-blocker) 或是鈣離子通道阻斷劑 (calcium channel blocker)，產生嚴重的心搏徐緩及低血壓的案例^3,11，因此臨床上應特別注意此類藥品的併用，並適時給予病人衛教避免產生類似的不良反應。

肆、結論

Thalidomide 由於其多樣的藥理作用，目前被積極研究用來治療多種癌症，在臨床試驗上也都有不錯的成效。Thalidomide 除了致畸胎的風險被視為懷孕的絕對禁忌症之外，也如同其他化療藥品有一些常見的副作用，例如：周邊神經病變、皮膚過敏反應、嗜睡和鎮靜，或深層靜脈栓塞。本案例疑似 thalidomide 引起的心搏徐緩和低血壓則是較少見的。因此，臨床上若有病人服用 thalidomide 合併其他降血壓或影響心搏速率的藥品時，應該特別衛教病人注意相關的副作用，參考其他類似案例的文獻，對於此類藥品引起不良反應的處置方式為給予 atropine 及大量水分，並停掉其他影響心跳血壓的藥品，大部份病人都能恢復正常，但是證據等級略顯不足，仍有待之後更多的研究來深入探討。

參考資料：

1. Tommy Eriksson, Sven Bjorkman, Peter Hoglund: Clinical pharmacology of thalidomide. Eur J Clin Pharmacol (2001)57:365-376.

2. Seema Singhal, M.D., Jayesh Mehta, M.D., Raman Desikan, M.D.: Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2000 Feb 3;342(5):364.

3. Yamaguchi T: Syncope and sinus bradycardia from combined use of thalidomide and b-blocker. Pharmacoepidemiology and drug safety 2008;17:1033-1035.

4. Ibrahim Elias Fahdi, MD, Venkat Gaddam, MD, Jorge F. Saucedo, MD: Bradycardia During Therapy for Multiple Myeloma With Thalidomide. Am J Cardiol 2004; 93: 1052-1055.

5. SV Rajkumar, MA Gertz, MQ Lacy: Thalidomide as initial therapy for early-stage myeloma. Leukemia (2003) 17, 775-779.

6. Fayers PM, Palumbo A, Hulin C: Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood. 2011 Aug 4; 118(5): 1239-47.

7. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D: Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2006 Jan 20; 24(3): 431-6.

8. Emch GS, Hermann GE, Rogers RC: Tumor necrosis factor-a inhibits physiologically identified dorsal motor nucleus neurons in vivo. Brain Res 2002; 951:311-315.

9. Yap KY, Tay WL, Chui WK: Clinically relevant drug interactions between anticancer drugs and psychotropic agents. Eur J Cancer Care (Engl).2011 Jan;20(1):6-32.

10. Zangari M, Siegel E, Barlogie B: Thrombogenic activity of doxorubicin in myeloma patients receiving thalidomide: implications for therapy. Blood. 2002 Aug 15; 100(4): 1168-71.

11. Amandeep Kaur, Susan S Yu, Audrey J Lee: Thalidomide-Induced Sinus Bradycardia. Ann Pharmacother 2003; 37: 1040-3.