壹、前言

在過去幾十年來，臨床所使用的抗凝血劑如肝素 (heparin)、低分子量肝素(low-molecular-weight heparin, LMWHs)、間接第十因子抑制劑 (indirect Factor Xa inhibitors, FXa inhibitors)、直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitors, DTIs) 等，都是以注射的方式給藥且價格較為昂貴。而傳統藥品 warfarin，是一種維生素K拮抗劑 (vitamin K antagonist, VKA)，儘管其治療範圍狹窄、起始作用慢、半衰期長、劑量調控不易、需定期抽血監測、容易與食物及藥品有諸多交互作用等缺點，但目前 warfarin 仍是最常使用的口服抗凝血劑。然而，新一代的口服抗凝血劑有著較少的藥物交互作用、以固定劑量給予較為方便且不需定期監控凝血狀況，在未來臨床使用上成為很有發展前景的成員。

貳、凝血機制

傳統上凝血過程可分為外在路徑 (extrinsic pathway) 和內在路徑 (intrinsic pathway) 兩種。外在路徑，指參與的凝血因子 (factor) 並非全部存在血液中，還有外來的凝血因子參與止血，即組織因子 (tissue factor,TF)；內在路徑，則是所需要的凝血因子都來自於血液。外在路徑在控制體內的凝血反應佔著比較重要的角色。

當組織受損時，會使細胞上的TF被表現出，而在酸性磷脂和鈣離子的參與下，讓 Factor VII 形成 TF/Factor VIIa 複合體，接著可直接或間接活化 Factor X 成為 Factor Xa，Factor Xa 再將 Factor II (即凝血酶原，prothrombin) 催化成 Factor IIa (即凝血酶，thrombin)，Factor IIa 最後把纖維蛋白原 (fibrinogen) 轉化成纖維蛋白 (fibrin)，fibrin 分子彼此間結合成穩定之網狀構造，血塊因此形成 (圖一)¹；內在凝血路徑由 Factor XII 活化開始，經過一連串的酵素反應，也會將 Factor X 轉化成 Factor Xa，接著就走與外在路徑相同途徑來完成凝血反應。

 

圖一 新口服抗凝血劑作用標的位置¹

 

Factor Xa 在凝血反應中扮演重要的角色，為連結外、內路徑的橋梁，因此成為新一代的口服抗凝血劑重要的標靶 (target)。另外，thrombin 也是凝血反應中的關鍵因子。在初期的啟動階段，thrombin 生成數量很少，但在最後的作用放大期 (propagation phase) 則會大量產生，影響下游的血塊形成。所以 thrombin 則是另一個極具吸引力的標靶。

參、新口服抗凝血劑分類

一、 第十因子抑制劑 (Factor Xa inhibitors, FXa inhibitors)

(ㄧ) Rivaroxaban (Xarelto)

Rivaroxaban 不需藉由與 antithrombin 結合即可發揮作用，可直接抑制游離型或結合型的 FXa 以及抑制 prothrombin 活性。

Rivaroxaban 是第一個口服、具有活性的 direct FXa inhibitor，其腸道吸收良好，生體可用率大於80%，2-4小時即可達到最高血漿濃度，最終半衰期為9-13小時。代謝方面，約有三分之一的藥物以原型藥自尿液排除，其餘的三分之二經過肝臟代謝，透過肝細胞色素P450 (cytochrome P450, CYP) 及非 CYP 途徑代謝成不具活性之代謝物，再經由腎臟或糞便排除 (表一)^2,3。另外，rivaroxaban 為 P-醣蛋白 (P-glycoprotein, P-gp) 的受質，因此併用 CYP3A4 抑制劑 (如 ketoconazole 或 ritonavir) 及 P-gp inhibitor (如 amiodarone 或 verapamil) 可能會增加 rivaroxaban 血中濃度，造成出血的風險。

 

表一 新一代口服抗凝血藥之藥理特性^2,3

藥品	Rivaroxaban	Apixaban	Dabigatran
作用標的	Factor Xa	Factor Xa	Thrombin
口服身體可用率	>80%	-66%	6.5%
劑量頻次	一天服用一次 每次10毫克	一天服用兩次 每次2.5毫克	一天服用兩次 每次150毫克
半衰期(小時)	9-13	8-15	14-17
達到最高血中濃度的時間(小時)	2-4	3	1-2
腎清除率	66%	-25%	80%
藥物交互作用	Potent inhibitors of CYP3A4 and P-gp	Potent inhibitors of CYP3A4	Potent inhibitors of P-gp
定期監控凝血狀況	不需要	不需要	不需要

 

大型臨床試驗 RECORD 1-4 (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism) 共有39個國家、12,500多例接受髖關節置換術 (total hip replacement, THR) 或膝關節置換術 (total knee replacement, TKR) 的患者參與^4-7。臨床試驗結果均顯示， rivaroxaban 預防 THR 或 TKR 術後靜脈血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE) 的療效顯著優於enoxaparin；在安全性方面，rivaroxaban 與 enoxaparin 並無顯著差異，大出血事件發生率相似 (表二)^4-7。因此在2008年，加拿大及歐盟核准 rivaroxaban 上市，2009年12月臺灣衛生署核准上市，適用於曾發生有症狀之靜脈血栓症病人，以預防接受下肢重大骨科手術後之靜脈血栓栓塞症。Rivaroxaban 建議術後6-10小時開始給藥，每天10毫克，全髖關節置換手術建議使用5週，全膝關節置換手術建議使用2週。

 

表二 Rivaroxaban 與 enoxaparin 在 RECORD 臨床試驗中的療效與安全性^4-7

臨床試驗	RECORD-1 (n=4,541)		RECORD-2 (n=2,509)		RECORD-3 (n=2,531)		RECORD-4 (n=3,148)
受試者	髖關節置換術 (THR)		髖關節置換術 (THR)		膝關節置換術 (TKR)		膝關節置換術 (TKR)
劑量	rivaroxaban 10 mg QD	enoxaparin 40 mg QD	rivaroxaban 10 mg QD	enoxaparin 40 mg QD	rivaroxaban 10 mg QD	enoxaparin 40 mg QD	rivaroxaban 10 mg QD	enoxaparin 40 mg QD
給藥途徑	口服	皮下注射	口服	皮下注射	口服	皮下注射	口服	皮下注射
起始 給藥時間	術後 6-8小時	術前 12小時	術後 6-8小時	術前 12小時	術後 6-8小時	術前 12小時	術後 6-8小時	術後 12-24小時
療程	5週	5週	5週	2週	2週	2週	2週	2週
療效 (預防靜脈血栓栓塞)	rivaroxaban 優於enoxaparin		rivaroxaban 優於 enoxaparin		rivaroxaban 優於enoxaparin		rivaroxaban 優於enoxaparin
安全性 (出血率)	發生率相似 (0.3% vs. 0.1%)		發生率相似 (6.6% vs. 5.%)		發生率相似 (0.6% vs. 0.5%)		發生率相似 (0.7% vs. 0.3%)

 

(二) Apixaban (Eliquis)

Apixaban 為口服、具有活性的 direct FXa inhibitor，其口服身體可用率約66%，3小時後血中濃度達最高，而半衰期為8-15小時。排除途徑很多種，25%由腎臟排除，55%由糞便排出，部分經由肝臟CYP3A4代謝 (表一)^2,3，故臨床上若與 ketoconazole 或 ritonavir 等抑制 CYP 3A4 的藥物併用時須注意出血的可能，藥效及副作用的發生機率會增加。

ADVANCE 1-3 (apixaban dose orally versus anticoagulation with enoxaparin) 臨床試驗過程中，採用2.5毫克的 apixaban 來預防 THR 或 TKR 術後併發 VTE 的結果明顯比40毫克 enoxaparin 更加有效，而兩次30毫克 enoxaparin 則無明顯差異 (表三)^8-10。另外，在大出血和臨床非大出血等副作用方面，實驗組與對照組的情況相差無幾；因此2011年5月歐盟已核准上市用於預防髖關節置換術或膝關節置換術後靜脈血栓栓塞症。

 

表三 Apixaban 與 enoxaparin 在 ADVANCE 臨床試驗中的療效與安全性^8-10

臨床試驗	ADVANCE 1 (n=3,195)		ADVANCE 2 (n=3,057)		ADVANCE 3 (n=5,407)
受試者	膝關節置換術 (TKR)		膝關節置換術 (TKR)		髖關節置換術 (THR)
劑量	apixaban 2.5 mg BID	enoxaparin 30 mg BID	apixaban 2.5 mg BID	enoxaparin 30 mg BID	apixaban 2.5 mg BID	enoxaparin 30 mg BID
給藥途徑	口服	皮下注射	口服	皮下注射	口服	皮下注射
起始 給藥時間	術後 12-24小時	術前 12小時	術後 12-24小時	術前 12小時	術後 12-24小時	術前 12小時
療程	2週	2週	2週	2週	5週	5週
療效 (預防靜脈血栓栓塞)	兩者無明顯差異		apixaban 優於 enoxaparin		apixaban 優於 enoxaparin
安全性 (出血率)	發生率相似 (0.7% vs. 1.4%)		發生率相似 (4% vs. 5%)		發生率相似 (4.8% vs. 5.0%)

 

二、 直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitors, DTIs)

(ㄧ) Ximelagatran (Exanta)

Ximelagatran 為第一個應用在臨床上的口服 DTI，早在2004年上市使用，其不需定期監測凝血功能及少有藥物或食物交互作用等優點，當初被視為具有取代 warfarin 的潛力，但後來因為肝毒性大⁹，在2006年黯然下市。

(二) Dabigatran etexilate (Pradaxa)

Dabigatran 直接作用在 thrombin 上，抑制 fibrinogen 轉化成 fibrin，因此阻斷凝血瀑布 (clotting cascade) 網絡中最後的步驟，達到抗凝血效用。

Dabigatran 為非胜肽類 (non-peptide) 的小分子，口服吸收效果不佳。而 dabigatran etexilate 為其前驅物，口服後快速吸收，1-2小時即達最高血漿濃度，且在血漿和肝臟內透過酶酯 (esterase) 催化水解，轉化為具有活性的 dabigatran，生體可用率達6.5%，最終半衰期為14-17小時，約80%以原形形式經腎臟排除，其代謝不依賴肝臟 CYP450系統，因此有較少的藥品及食物交互作用 (表一)^2,3。另外，dabigatran etexilate 為 P-gp 的受質，因此與 P-gp inhibitor 特性之藥品 (如：verapamil, amiodarone 及 quinidine) 併用時會很明顯的增加 dabigatran 的血中濃度而增加部分使用者產生出血的危險。主要副作用為腸胃不適。

臨床試驗RE-NOVATE¹² (dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferiority trial) 和 RE-MODEL¹³ (oral dabigatran etexilate versus subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement)顯示，在 THR 或 TKR 治療過程中，採用150和220毫克的 dabigatran etexilate 來預防術後 VTE 的療效與40毫克 enoxaparin 無明顯差異，且安全性亦無顯著差異 (表四)；因此在2008年3月，歐盟首先核准上市作為成人髖關節置換術或膝關節置換術後靜脈血栓栓塞症之預防藥品。但在 RE-MOBILIZE 試驗指出¹⁴，膝關節置換術治療過程中，利用較高劑量 enoxaparin (每天兩次，每次30毫克) 來預防的療效優於 dabigatran etexilate，因而在美國未獲批準。

爾後，在2010年10月，美國 FDA 則是核准 dabigatran etexilate 用於預防心房纖維顫動 (atrial fibrillation, AF) 的中風。主要是 RE-LY¹⁵ (randomized evaluation of long term anticoagulant therapy) 臨床試驗在18,113個受試者中發現，對於心房纖維顫動患者而言，每天服用兩次150毫克的 dabigatran etexilate 與傳統藥品 warfarin 相比，其預防中風、全身性栓塞的有效性及降低顱內出血的風險皆優於 warfarin，然而110毫克的 dabigatran etexilate 則與 warfarin 無明顯差異 (表四)。

 

表四 Dabigatran 在RE-NOVATE, RE-MODEL, RE-MOBILIZE, RE-LY 臨床試驗中的療效與安全性^12-15

臨床試驗

RE-NOVATE (n=3,494)

RE-MODEL (n=2,101)

RE-MOBILIZE (n=2,615)

RE-LY (n=18,113)

受試者

髖關節置換術 (THR)

膝關節置換術 (TKR)

膝關節置換術 (TKR)

膝關節置換術 (TKR)

劑量

Dab 150 mg QD

Dab 220 mg QD

Enox 30 mg BID

Dab 150 mg QD

Dab 220 mg QD

Enox 40 mg QD

Dab 150 mg QD

Dab 220 mg QD

Enox 40 mg QD

Dab 110 mg BID

Dab 150 mg BID

Warfarin with INR2-3

給藥途徑

口服

口服

皮下注射

口服

口服

皮下注射

口服

口服

皮下注射

口服

口服

口服

起始 給藥時間

術後 1-4小時75 mg

術後 1-4小時110 mg

術後 12-24小時

術後 1-4小時75 mg

術後 1-4小時110 mg

術前 12小時

術後 6-12小時75 mg

術後 6-12小時

術前 12小時

--

--

--

療程

28-35天

28-35天

28-35天

6-10天

6-10天

6-10天

12-15天

12-15天

12-15天

2年

2年

2年

療效

預防靜脈血栓栓塞 Dabigatran 不比 enoxaparin 差

預防靜脈血栓栓塞 Dabigatran 不比 enoxaparin 差

預防靜脈血栓栓塞 Enoxaparin 優於 dabigatran

預防中風和全身性栓塞風險 110 mg dabigatran 不比 warfari差；150 mg dabigatran 則優於 warfarin

安全性 (出血)

發生率相似 (1.3% vs. 2.0% vs. 1.6%)

發生率相似 (1.3% vs. 1.5% vs. 1.3%)

發生率相似 (0.6% vs. 0.6% vs. 1.4%)

發生率相似 (2.7% vs. 3.1% vs. 3.4%)

 

肆、結論

這三種新一代口服抗凝血劑起始作用快，臨床使用上無須與 heparin 搭配，且與藥物及食物少有交互作用，固定劑量給予，不需監測凝血狀況，方便性大幅提升，的確是符合期待來成為替代 warfarin 的新製劑。但目前仍有許多方面需要改善，尤其是出血凝血之間的失衡，無解毒劑或對於大量出血時尚未有較佳處置方法，是目前面臨的最大問題。即便 warfarin 的半衰期長，但是可以利用維生素 K 逆轉；heparin 的活性則可被硫酸魚精蛋白 (protamine sulfate) 逆轉。然而，我們不能輕易地逆轉這些新藥。另外，新一代抗凝血藥物大部分是在腎臟中代謝，對於腎透析患者或其他腎功能受損患者選用上需審慎考慮。

不過這些新藥的開發，突破並解決多年來抗凝血劑無法便利治療的瓶頸，除了靜脈血栓和心房顫動之外，在動脈血栓、急性冠心病也深具潛力，而其中所面臨的挑戰是有效性和安全性，一切都指日可待。

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8. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al: Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. New Engl J Med 2009; 361:594-604.

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10. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, et al: Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med 2010; 363: 2487-98.

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13. Erikkson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al: Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the REMODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-85.

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