摘要
膽固醇 (cholesterol) 的來源，一部分由腸道吸收膽固醇，一部分由肝臟內生性合成膽固醇。紅麴作用機轉與 statin 類藥品同作用在 HMG-CoA reductase，但紅麴是經天然發酵而來，除具有降血脂作用外，還含有 GABA 具降血壓之功效，紅麴是 statin 類藥品的替代藥物。益生菌降低血脂之作用經由與膽酸結合而增加膽酸由糞便排除和與膽固醇結合而增加飲食中的膽固醇由糞便排除，與新一類之降血脂藥品 ezetimibe 選擇性抑制食物及膽汁排出之膽固醇在小腸絨毛之吸收，益生菌與 ezetimibe 作用類似皆是經由抑制腸道吸收膽固醇。
同時使用抑制肝臟合成膽固醇的 statin 類藥品與經由胃腸道作用降低膽固醇的 ezetimibe，降血脂作用具有協同效果，但有些藥品副作用，如能以天然健康食品，作為預防及早期治療的替代方案，以預防心血管疾病的發生，不失為可行之法，若同時使用抑制肝臟合成膽固醇的紅麴與經由胃腸道作用降低膽固醇的乳酸菌桿菌兩者合併使用，兩者合併使用抑制膽固醇能增加降低膽固醇的效果，是否具有協同作用值得進一步研究。
關鍵字： 紅麴、益生菌、低密度脂蛋白膽固醇、red yeast rice、probiotics、low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C
壹、前言
血脂異常是造成動脈硬化症和心臟病最主要的危險因子，在歐美各國冠心病 (coronary heart disease, CHD) 一直都是造成致死的主要原因之一，而且病人罹患動脈血管粥狀硬化症所衍生的社會醫療成本亦相當可觀，因此防治心血管疾病，需從全面防治高血脂做起。血脂肪包括總膽固醇 (total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (high-densitylipoprotein cholesterol, HDL-C)、三酸甘油酯 (triglyceride, TG)。
膽固醇的來源，一部分由腸道吸收膽固醇，一部分由肝臟內生性合成膽固醇 (LDL-C)。人體脂肪代謝途徑為，攝入的脂質在小腸中會以乳糜微粒的型式，運送到身體各部位，而在肝臟中多以及低密度脂蛋白 (LDL-C) 之型式運送利用。體內的膽固醇，約有2/3是以 LDL-C 之形式存在，體內的血液中超過三分之二的 LDL 的清除是由 LDL receptors 來調節，清除的位置主要是在肝臟1。抑制膽固醇的合成，除了抑制肝臟內生性合成膽固醇外，如 statin 藥品或紅麴，同時抑制由腸道吸收膽固醇，如 ezetimibe 或益生菌，能增加降低膽固醇的效果，是否具有協同作用值得進一步研究。
貳、紅麴介紹
紅麴 (Anka；red yeast rice) 是中國傳統食品添加物，紅麴的來源是由紅麴菌與米發酵而成的。本草綱目對紅麴功效的記載：「紅麴主治消食活血，健脾燥胃。治赤白痢，下水殼。釀酒破血行藥勢，殺山嵐障氣，治打撲傷損，治女性血氣痛及產後惡血不盡」。大陸出版的中藥大辭典，將紅麴的主要藥效歸納為「活血化瘀、健脾消食、治產後惡露不淨、瘀滯腹痛、食積飽脹、赤白下痢及跌打損傷」。
紅麴菌所產生的二次代謝物，如：紅麴色素、γ-aminobutyric acid (GABA)、dimerumic acid、monacolin K 等。紅麴菌除了可產生 monacolin K 外，相關研究也陸續從紅麴菌中得到一系列相似的構造物 monacolin J, L, X, M 和 dihydromonacolin K, L 等。Monacolin K 是目前全世界使用普遍之降血脂西藥 lovastain 之主要成分，主要做為膽固醇生合成步驟中 HMG-CoA 還原酶 (HMG-CoA reductase) 的競爭性抑制劑，使得 HMG-CoA 無法轉變成 mevalonic acid，抑制膽固醇的合成。紅麴能降低低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和三酸甘油酯已被證實2。
1983 年發現紅麴菌的橘色色素和黃色色素能抑制 Bacillus subtilis 和 Escherichia coli 的生長，具有防止食品腐敗之功效。Citrinin 是紅麴菌醱酵後的產物之一，最早是由 Penicillium citrinum 菌中發現，為典型的黴菌毒素，具有毒性，會造成人體肝腎損傷3。由於紅麴的保健功效成分與 citrinin 的含量會因為菌株、發酵方法、培養環境而有所不同，故紅麴的製造過程中必需避免雜菌的汙染。但並不是所有的紅麴菌均會產生 citrinin。γ-胺基丁酸 (γ–aminobutyric acid, GABA) 是由麩胺酸 (glutamic acid) 衍生而來的神經傳導物質。早在 1955年 Takahashi et al. 就發現 GABA 具降血壓之功效4，而天然食品中又以黃豆、紅麴等發酵食品含有豐富的 GABA。攝取抗氧化食物可以延緩老化、癌症和慢性疾病之發生而紅麴的二次代謝產物 dimerumic acid 具有清除 α,α-diphenyl-β-pricrylhydrazyl (DPPH) 自由基及抑制脂質過氧化的能力5。
紅麴作用機轉與 statin 類藥品同作用在 HMG-CoA reductase，但紅麴是經天然發酵而來，除具有降血脂作用外，還含有 GABA 具降血壓之功效6。
參、益生菌介紹
益生菌 (probiotics) 是泛指存在於宿主中活的微生物或者是微生物的成分，且對其宿主是有益的。它們主要都是會產生乳酸的細菌，包含有乳酸菌 (Lactobacilli)、比菲德氏菌 (Bifidobacteria)。一般的益生菌是從人類腸道萃取得到，能夠抵抗胃酸、膽汁和一些胰臟酵素；能夠吸附在腸道細胞上生長。有些益生菌具有良好的免疫調節功能，可改善腸內微生物的相互平衡且有益於宿主活菌的生長，調節腸道的菌叢並增強腸內的整體免疫機制，最近研究有些益生菌具有降血脂作用。
目前研究研究具有降血脂之益生菌以 Lactobacilli 及 Bifidobacteria 為主7,8，可作為降血脂的另一種替代療法。具有降血脂作用之益生菌包括：Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus plantarum、Lactobacillus casei、Lactobacillus bulgaricus、Lactobacillus fermentum、其他 Lactobacilli 包括 Bacillus coagulans 及 Bifidobacterium longum9。乳酸菌降低血脂之作用機轉可能為 (一) 與膽酸結合而增加膽酸由糞便排除10。(二) 與膽固醇結合而增加飲食中的膽固醇由糞便排除11。Lactobacillus casei 在實驗室培養基生長時可移除膽固醇，Lactobacillus acidophilus 及 Lactobacillus casei 在生長時可藉由產生 bile acid hydrolase 將膽酸去結合 (deconjugate)12。在毒性試驗研究顯示 Lactobacillus 菌株可改善肝功能。
常見的益生質 (prebiotics) 包括低聚糖 (oligosaccharides)、多聚糖 (polysaccharides)、菊糖 (Inulin)、木寡糖 (Xylo-oligosaccharide) 等，能維護腸道的健康，具有在上消化道基本不消化、不吸收；能促進有益菌的增殖；能有效改善腸道菌群構成；有改善宿主腸道功能的作用。一研究使用 L. casei ASCC 292加上 fructo-oligosaccharides (FOS) 和 maltodextrin 降血脂效果比單獨使用益生菌好13，顯示益生菌加上益生質會增加降血脂效果，因此臨床上使用益生菌來降低血脂，可加上益生質發揮較佳效果。
肆、紅麴與益生菌併用增加降低膽固醇的效果
Statins 是目前臨床上最常被選用的高血脂治療藥品，藉由可逆的競爭性抑制膽固醇生合成中速率決定步驟所需的 HMG-CoA reductase inhibitor，進而達到降低低密度脂蛋白膽固醇、三酸甘油脂，增加高密度脂蛋白膽固醇的效果。使用 statin 類藥品最常見的副作用有腸胃不適、肌肉痛及肝炎，比較少見的副作用是肌肉病變 (myopathy)，曾有病人 (<1%) 於高劑量時出現肝毒性。Statin 類藥品的降血脂肪的效能和劑量之間的關係，並未呈現直線關係，而是曲線關係。Statin 類藥品使用超過標準劑量時，每增加一倍的劑量只可降低6% LDL，但使用 statin 類藥品的劑量越高，發生率橫紋肌溶解的情形越高。
Ezetimibe 為新一類降血脂藥品之膽固醇吸收抑制劑 (cholesterol absorption inhibitor)，選擇性抑制食物及膽汁排出之膽固醇在小腸絨毛之吸收，不影響三酸甘油脂、膽鹽及脂溶性維生素的吸收，單一使用 ezetimibe，每天服用一次，一次服用10 mg，可降低 LDL-C 約 16-20%；與 statin 類藥品併用，可提供更強的 LDL-C 下降率約25%，且可降低三酸甘油酯 (TG) 10-15%及增加 HDL-C 2-3%14。
同時使用抑制肝臟合成膽固醇的 statin 類藥品與經由胃腸道作用降低膽固醇的 ezetimibe，降血脂作用具有協同效果15，但有些藥品副作用，如能以天然健康食品，做為預防及早期治療的替代方案，以預防心血管疾病的發生，不失為可行之法，若同時使用抑制肝臟合成膽固醇的紅麴與經由胃腸道作用降低膽固醇的乳酸菌桿菌兩者合併使用，能增加降低膽固醇的效果，是否具有協同作用值得進一步研究。
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AUsing Red Yeast Rice and Probiotics in Hyperlipidemia
Lee Chien-Ying1, Shih Hung-Che1, Tong Chun-Chi2
Chung Shan Medical University1
Chung Shan Medical University Hospital2
Abstract
Cholesterol absorbed from intestine is a mixture of exogenous and endogenous cholesterol. In fact, dietary cholesterol represents only about one-third of the total intestinal cholesterol pool, while endogenous sources, the bile and to some extent intestinal mucosal cholesterol account for the remaining two-thirds. HMG-CoA reductase inhibitor, like red yeast rice is a fermented rice product, has gained popularity because of its properties as a natural statin. Red yeast rice can decrease cholesterol and triglyceride levels. GABA (γ-aminobutyric acid), a hypotensive agent, is a secondary metabolite produced from red yeast rice which make it an alternative therapeutic option to be used in place of blood lipid-lowering statin drugs. The possible hypocholesterolemic effects of lactic acid bacteria may be mediated by: enhanced bile acid excretion into feces by bile acid deconjugation, enhanced dietary cholesterol excretion into feces by direct cholesterol assimilation. Ezetimibe is a new lipid-lowering drug, a cholesterol absorption inhibitor. It selectively inhibits absorption of cholesterol excreted from foods and bile by the villi of small intestines. The cholesterol-lowering effect of probiotics is similar to ezetimibe.
Statin/ezetimibe combination therapy, this dual inhibition results in a significantly greater LDL-C reduction and subsequent achievement of treatment goals, might have serious adverse effects. Using natural products to prevent cardiovascular diseasr is an alternative method. The combination of red yeast rice (which can inhibit the cholesterol synthesis in the liver) and probiotics (which lowers the cholesterol through acting in the gastrointestinal tract) could enhance the choleaterol-lowing effect, whether if having synergistic effect, need further trial to evaluate it. It is worth studing this combination thrapy in hyperlipidemia patients.
