摘要
皮癬菌病 (癬) 是發生在角質化組織如表皮角質層、頭髮、指甲的皮膚真菌性感染性疾病，其致病菌為皮癬菌，而由念珠菌屬感染的念珠菌病 (candidiasis) 和由糠秕馬拉色氏菌 (Malassezia furfur) 這種親脂性酵母菌所感染的花斑癬 (pityriasis versicolor；俗稱為變色糠疹、汗斑)，同樣也是分佈最廣的皮膚真菌感染之一。鑑於全球每4到5人即有一名皮癬菌病人和各國巨額的治療花費，本文將介紹皮癬菌病致病機轉，期使對皮癬菌病有更多的認識。
關鍵字：皮癬菌病、癬、致病機轉、dermatophytosis、tinea、pathogenesis
壹、前言
皮癬菌病是最常見且遍及全球的真菌性感染性疾病，2000年時世界衛生組織估計全球皮癬菌病的盛行率將近20%1，到2008年 Havlickova B 等人的研究報導其盛行率有20%-25%並持續上升中2。2009年臺灣耗費於皮膚真菌感染的全民健保支出 (未包含自費支出) 根據健保局已公佈的統計是1,177,203 (NTD) 元；據調查估計到2015年時美國使用於足癬這一項皮膚癬菌病治療的藥物支出費用即將高達550 millions (USD) 美元3。一般而言，皮癬菌感染是表淺性的，但對免疫功能低下的患者則可造成嚴重的全身性疾病4，而局部性抗真菌藥一般用來治療表淺部真菌感染，全身性抗真菌藥則通常留待用在對原先治療已經產生抗藥性的表淺性真菌感染和全身性的念珠菌感染、以及侵入性真菌感染的預防與治療。隨著傳統抗真菌藥受限於多重用藥交互作用和嚴重副作用的發生，已有一些療效顯著的抗真菌新藥應運而生，擴大了臨床上在藥物治療的選擇性。
貳、皮癬菌病的定義與其致病菌
皮癬菌病 (dermatophytosis；tinea) 是發生在角質化組織例如頭髮、指甲和皮膚的真菌感染性疾病，通常依身體被感染的部位來命名，例如足癬指的是俗稱的香港腳，甲癬指的是指甲受到真菌感染。而由念珠菌屬 (Candida spp.) 感染的念珠菌病 (candidiasis) 和由糠秕馬拉色氏黴菌 (Malassezia furfur) 這種親脂性酵母菌感染的花斑癬 (pityriasis versicolor；俗稱為變色糠疹、汗斑)，同樣也是分佈最廣的皮膚真菌感染之一。皮癬菌是一群導致皮膚真菌病最為常見的絲狀真菌，包括真子囊菌綱的毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬。依照皮癬菌的棲息環境將其歸屬不同族群；親人的 (anthropophilic) 例如紅色毛癬菌 (Trichophyton rubrum; T. rubum) 和斷髮毛癬菌 (Trichophyton tonsurans; T. tonsurans)、親動物的 (zoophilic) 如犬小孢子菌 (Microsporum canis；M. canis)、親土的 (geophilic) 如石膏樣小孢子菌 (Microsporum gypseum; M.gypseum )。親人真菌是人體皮癬菌病的主要致病菌，通常導致慢性而輕微的發炎，親動物真菌則經常導致急性發炎而可自癒的皮癬菌病1。大部分的甲癬、股癬、體癬、和足癬的致病菌是紅色毛癬菌 (T. rubrum)，此菌是大部分已開發國家以及開發中國家都會區最常見的皮膚癬菌。在中歐和南歐造成頭癬高患病率的皮癬菌是犬小孢子菌 (M. canis)，在美國，則是以斷髮毛癬菌(T. tonsurans) 為常見的病原菌。在亞洲，最常被檢測到的皮癬菌是紅色毛癬菌 (T. rubrum) 和鬚瘡毛癬菌 (T. mentagrophytes)，同時也是造成歐洲足癬和甲癬高度盛行的致病菌。在拉丁美洲、非洲和中歐，皮癬菌病的致病菌種類有明顯的地域關係；在整個非洲，犬小孢子菌 (M. canis) 是最普遍的皮癬菌，在非洲包括衣索比亞 (Ethiopia)、厄利垂亞 (Eritrea)、吉布地共和國 (Djibouti)、索馬利亞 (Somalia) 等四個國家、北非、南非的紫色毛癬菌 (T. violaceum) 則是最具地域特色的皮癬菌5。
參、皮癬菌的致病機轉
大多數真菌感染在表淺皮膚上的致病機轉十分複雜，有許多研究從分子生物學層面探討，以真菌分泌蛋白酶為其特徵來解釋真菌的致病性，並且也從真菌的黏附作用、感染過程中基因表現的調節、真菌因子的免疫調節等等來精闢的闡述皮癬菌病的發病機制。新近使用新的遺傳檢測工具可更快速、更高通量的做皮癬菌基因檢測以及對假設性毒性因子的確定，另外，一些複雜的體外感染研究模型的應用，也使得對真菌-宿主表皮細胞 (特別是角化細胞) 二者之間的交互作用有了更為全面性的認識。
一、黏附與侵入表淺皮膚組織
紅色毛癬菌黏附在表皮細胞的媒介因子是一種表現在小分生孢子的“碳水化合物-特異性黏附素”(carbohydrate-specific adhesins)；白色念珠菌則以其所分泌的天門冬胺酸蛋白酶 (Saps) 附著在上皮細胞居重要角色6,7；應用表皮重建貓研究模型調查研究後則發現了犬小孢子菌分泌的枯草桿菌蛋白酶、金屬蛋白酶，和來自毛癬菌屬與牙齦卟啉菌相同8，它們都有這些膜介導型二肽酶 IV 參與了真菌早期侵入皮膚和黏附於表皮的作用。基於上述及諸多的研究結果因而建構了皮癬菌分泌的蛋白酶可促進黏附作用甚至是黏附作用的必要物質的這個假設，並確認了它們在黏附過程中介導了真菌對纖維連接蛋白的黏附作用。
二、在堅硬的角化物質中生長
皮癬菌就像個軍火庫一般提供了針對角蛋白進行消化作用的蛋白酶，以便將角蛋白轉變成可以同化吸收的寡肽或胺基酸。各種真菌所分泌的蛋白酶彼此間有極大的差異，這些組成性表現的蛋白酶可以使宿主皮膚蛋白質釋放出誘導物質，例如犬小孢子菌菌絲定植於髮幹並且分泌枯草桿菌素 Sub3 和一些水解酶像是脂肪酶和神經醯胺酶，而皮癬菌則分泌多種絲胺酸像是枯草桿菌蛋白酶和金屬內肽酶像是真菌溶素6，它們的正式名稱是角蛋白酶。這些蛋白酶能將角蛋白消化成可同化吸收的寡肽或胺基酸。當可同化吸收的營養受到限制時，皮癬菌的角質溶解活性會被誘發激活，而這個基因活化的時機可在 GATA 家族的轉錄因子控制下發生9，在許多真菌中，這些鋅指轉錄因子誘導一系列改變氮源的基因的表達10。這些因子當中有很多是來自構巢麯黴 (Aspergillus nidulans) 的 area 基因和粗糙鏈孢菌 (Neurospora crassa) 的 nit-2基因，很多人體與植物的致病真菌其致病基因往往就是 areA/ nit-2-樣基因，這些基因誘導為數眾多的酵素以及透 (性) 酶包括胞外蛋白酶的產生，賦予真菌 (包括皮膚癬菌) 利用複合基質的能力11。儘管如此，在角化組織這種緊密網絡結構中的雙硫鍵被還原以前，這些角質溶解蛋白酶還是無法作用的，這取決於由 Ssu1 基因所編碼的亞硫酸外流泵 SSU1 (Sulfite efflux pump SSU1) 蛋白質的轉運作用12。當這些亞硫酸外流泵分泌亞硫酸鹽，導致蛋白質的亞硫酸分解後，方使得蛋白酶易於入侵角化細胞，而這一點有可能會是將來在開發抗真菌新藥時的一個新的作用靶點。
三、抗衡免疫反應
真菌 (包括皮癬菌) 感染會誘導宿主產生細胞免疫和體液免疫反應，而它們利用對抗宿主的免疫系統或宿主的免疫防衛機制來誘發人體損傷，包括利用細胞壁甘露聚糖來抑制淋巴細胞、干擾巨噬細胞功能、激活角質形成細胞分化和蛋白酶的分泌等不同途徑來和人體免疫反應相抗衡。像是紅色毛癬菌感染過程中，其細胞壁甘露聚糖可抑制單核球對某些皮膚真菌性抗原和有絲分裂所做的淋巴細胞增生的免疫性反應以及抑制角質層更新速度，而在慢性持續性真菌病過程中，紅色毛癬菌則活化 T 細胞。犬小孢子菌分泌的枯草桿菌素 Sub313和金屬內肽酶 Mep3，其特異的免疫性質可以影響人體免疫防衛系統，其它像是紅色毛癬菌 Tri r2分泌的枯草桿菌蛋白酶、斷髮毛癬菌 Tri t4 分泌的二肽酶 V，可以誘發機體雙重免疫反應，像是伴隨 IgE 和 IgG4 抗體以及單核球產生 Th2 細胞因子升高的遲發型過敏反應型 (DTH) 急性皮癬菌病6。人體為了有效對抗皮癬菌病所做的免疫反應是一種以巨噬細胞做為效應細胞和以一些關鍵細胞因子像是干擾素 -c 等為特徵的細胞介導型遲發型過敏反應 (DTH)，特別是致病真菌對應於不同的宿主、宿主本身不同的生理病理狀態和不同真菌種類所引起的各種不同程度的發炎反應，而蛋白酶的分泌在免疫反應和發炎反應中扮演著極為重要的角色，像是犬小孢子菌分泌的枯草桿菌蛋白酶樣蛋白酶基因 Sub3 和犬小孢子菌分泌性金屬蛋白酶 Mep3，以其特異的免疫性質激發宿主免疫防衛系統引發免疫反應。
肆、結語
皮癬菌病的致病機轉可從真菌或從宿主兩種觀點互相連結來加以研究探索，不同的真菌種類和不同的宿主生理病理狀態也會導致不同的致病機轉，真菌分泌蛋白酶的模式可根據其所賴以生存的宿主不同及感染的疾病狀態演變而有所差異，並且也會因為角化組織提供的養分及宿主的免疫調節反應而有所變化。
過去幾十年來，多烯類 (polyenes) 和唑類 (azoles) 抗真菌劑在真菌學醫藥史上曾經立下重要的里程碑，然而伴隨而來的副作用、藥物間的交互作用、抗藥性的產生以及免疫低下患者受到真菌感染的增加都促使新一代抗真菌劑相繼被研發出來。丙烯胺類 (allylamine) 卞胺類 (benzylamine) 抗真菌劑的出現是另一個成功的典範，它們被廣泛應用於皮癬菌病和甲癬的治療上。第二代抗真菌劑的三唑類 (triazoles) 像是 voriconazole、脂質配方的多烯類，以及新類型的抗真菌劑像是棘白菌素類 (echinocandins) 都大大彰顯了他們強有力的廣效抗真菌活性，在對抗致病性真菌的預防與治療上顯現了極大的優勢。即便是這樣，最新的抗真菌劑像是 posaconazole、ravuconazole 和 anidulafungin 還是不斷地推陳出新，因此，深入研究真菌的致病機制藉以研發更新更有效的抗真菌劑，不斷地寫下對抗真菌的新頁仍是我們繼續努力的目標。
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Pathogenesis of Tinea
Li Yih-Jen1, Lin I-Hsin2, Deng Lie-Hua3
Institute of Clinical Medicine, The First Clinical Medical School, Jinan University, People’s Republic of China1
School of Post-Baccalaureate Chinese Medicine, Tzu Chi University, Taiwan2
Institute of Clinical Medicine, The First Clinical Medical School, Jinan University, People’s Republic of China3
Abstract
Dermatophytosis (tinea) is an infection of keratinized tissues such as stratum corneum, hair and nail by dermatophytes. Together with candidiasis which caused by Candida spp. and pityriasis versicolor by Malassezia furfur, these are recognized as the most widely distributed skin mycoses. Due to the global prevalence of dermatophytosis that estimated one in every four or five persons is infected by dermatophytes and the high medical expense in treatment, and furthermore acquiring more knowledge of dermatophytosis, this article focused on pathogenesis of dermatophytosis.
