一名36周早產新生兒，出生後即因敗血症住入新生兒加護病房，使用數種抗生素 (包括 cefotaxime、teicoplanin、cefepime等) 均未有效控制感染，病人器官功能逐漸惡化，小兒感染專科醫師建議使用 ciprofloxacin 治療，藥師審核處方時認為，站在安全性的立場，新生兒不應該使用 fluoroquinolone 類藥品。

Fluoroquinolone 類藥品是一種廣效性抗生素，可以有效對抗革蘭氏陽性與陰性菌，臨床上被廣泛用於治療各式感染，包括肺炎 (pneumonia)、泌尿道感染 (urinary tract infection) 甚至是敗血症 (sepsis)。臨床上，這類藥品不被使用於兒童或新生兒病人的原因主要有兩個：分別是 fluoroquinolone 類藥品可能造成載重關節的病變¹，或是某些肌腱病變^2,3，以及增加使用這類藥品的抗藥性。即使在這樣的考量下，臨床上仍然有極少數情況可能使用這類藥品於治療兒童或新生兒感染。

貳、搜尋方法

以下列關鍵字 newborn、infant、preterm、child、children、ciprofloxacin、fluoroquinolone、adverse events、drug toxicity 於 PubMed 與 Google 進行搜尋，主要挑選文獻類型為系統性綜論 (systematic review) 與觀察性研究 (observational study)、病例報告 (case report)，不限制搜尋年份與語言。各項研究結果以表列方式呈現。

參、 兒童使用 Fluoroquinolone 類藥品的研究

搜尋結果發現，一篇系統性綜論針對兒童使用 fluoroquinolone 類藥品的研究進行分析⁴，該篇系統性綜論尋獲105篇研究，共收納16,184位兒童病人，其中37篇研究 (共858位兒童病人) 並沒有不良反應報告，另外68篇研究中有32篇研究 (共11,977位兒童病人) 有關節/骨骼不良反應資料。這105篇研究中，有46篇病例系列 (case series)、24篇病例報告、15項隨機分派研究及12項世代研究 (cohort study)，另外8篇研究報告包括藥品動力學研究與非隨機分派研究。在有不良反應報告的68篇研究中，最常被報告的不良反應為肌肉骨骼不良反應 (232例)，其次為肝功能檢驗結果異常 (139例)、噁心 (75例)、血球數目異常 (57例)，其餘罕見不良反應例如間質性腎炎 (interstitial nephritis)、過敏性反應 (7例)等等 (表一)⁴。關節病變部分，共有32篇研究有相關資訊，232位個案發生258例關節不良反應。換算起來約每1000位兒童接受 ciprofloxacin 治療會發生16例類似不良反應 (1.6%)，或是每62.5位兒童發生1例。這32篇研究中，僅有10篇提供詳細資訊，報告中年齡最小為7個月大的兒童，整體平均年齡為10歲。重要的是，報告中的病例皆在停藥後恢復或改善，症狀方面，最常見的症狀是關節疼痛 (arthralgia)，共有130例 (佔所有肌肉骨骼不良反應的50%)。其中7項研究針對生長速度進行研究，結果並未發現使用 ciprofloxacin 與其他抗生素兒童之間，生長速度有顯著差異^5-11。臨床上要判定不良反應與藥品之間的關係，經常需要再次使用 (rechallenge)，這些報告中總共有8位兒童再次使用 ciprofloxacin，但是僅有1例再次發生膝蓋與手肘關節疼痛的問題。在觀察性研究方面，共有2篇世代研究針對這個問題進行分析；第一篇收納264位使用 fluoroquinolone 類藥品的囊腫性纖維化 (cystic fibrosis) 兒童，以及249位年齡與疾病相符的對照組兒童，發生肌肉關節不良反應的粗勝算比 (crude odds ratio) 為9.3 (95%信賴區間1.2至195)¹²；另外一篇回溯性世代研究，透過藥事資訊系統分析使用 fluoroquinolone 類藥品與其他抗生素兒童，用藥60天內發生關節或肌腱不良反應的差異，這項研究收納將近6,000位使用 fluoroquinolone 類藥品的兒童，與超過15,000位接受 azithromycin 治療的兒童資料，研究結果發現，接受 ciprofloxacin 治療發生肌腱或關節異常的相對風險 (relative risk) 為1.04 (95%信賴區間0.72至1.51)，接受 ofloxacin 治療為1.04 (95%信賴區間0.55至1.84)，進一步校正年齡與性別後，接受 ciprofloxacin 或 ofloxacin 相較於對照組的相對風險分別為1.08 (95%信賴區間0.74至1.58) 與1.13 (95%信賴區間0.63至2.03) ¹³。

 

表一 Fluoroquinolone 類藥品用於兒童最常見的不良反應彙總 (共68項研究)⁴

不良反應	件數
肌肉骨骼	232件
肝功能檢驗異常	139件
噁心	75件
血球數目異常	57件
嘔吐	56件

 

肆、 新生兒使用 Fluoroquinolone 類藥品的研究

截至目前為止，搜尋結果發現有一篇系統性綜論針對新生兒使用 fluoroquinolone 類藥品的研究進行分析¹⁴，這項研究共收納5篇世代研究 (表二)、27篇病例報告及病例系列。在世代研究中，對象皆為介於28-40周之間的敗血症 (sepsis) 新生兒或早產兒，使用的幾乎都是 ciprofloxacin (使用劑量10至15 mg/kg/day)，治療天數介於11至15天。綜合這5篇世代研究，收納將近1,000位新生兒病人，其中308位接受 ciprofloxacin 治療，692位接受其他抗生素治療，9位未接受任何抗生素治療。使用 ciprofloxacin 的適應症包括血液或腦脊髓液培養證實感染多重抗藥性菌種，導致敗血症或臨床上懷疑罹患敗血症，這些新生兒絕大多數曾經接受第一線抗生素治療，但治療效果不佳。其中2項世代研究有療效數據，第一項研究報告¹⁰，接受 ciprofloxacin 治療新生兒的整體臨床反應率為64%，相較於其他抗生素的27%；第二項研究報告接受 ciprofloxacin 治療新生兒的整體存活率為91%，而對照組 (使用其他抗生素) 的存活率為89%⁵。安全性方面，這些世代研究並未觀察到重大不良反應，唯一一件疑似藥品不良反應為牙齒變色。治療期間，監測常規血液與生化參數，在暴露組與控制組之間均未發現顯著差異。5項世代研究中，4項以臨床檢查方式診斷是否有骨骼/關節不良反應，1項以X射線進行檢查，同樣並未發現顯著異常。其中2項研究進一步以生長發育相關問卷或指標進行分析 (the Bayley Scale of Infant Development 或 the Denver Screening Development Test)，仍然未觀察到暴露組與對照組之間存在差異。

 

表二 Fluoroquinolone 類藥品用於新生兒之世代研究結果¹⁴

研究作者	國家	收納條件	人數 (ciprofloxacin /總人數)	年齡	臨床反應率 (%)
Ahmed 等	孟加拉	培養證實或臨床懷疑菌血症	92/492	平均7.5天 (3-16天)	Ciprofloxacin 組：55/86 (64%) 對照組：94/344 (27%)
Chaudhari 等	印度	培養證實為多重抗藥性菌種	30/60	平均8.06天 (5-13天)	無相關資料
Drossou- Agakidou 等	希臘	培養證實或臨床懷疑敗血症	116/216	平均19天 (範圍1-44天)	Ciprofloxacin 組：106/116 (91%) 對照組：89/100 (89%)
Dutta 等	印度	培養證實為多重抗藥性菌種	61/205	無相關資料	無相關資料
Gurpinar 等	土耳其	血液培養證實為敗血症且對ciprofloxacin 具感受性	9/27	無相關資料	無相關資料

 

病例報告部分，使用 ciprofloxacin 於新生兒最常見的適應症為中樞神經感染，包括腦膜炎 (meningitis)、腦膜腦炎 (meningoencephalitis) 與腦室炎 (ventriculitis)。這些病例報告與病例系列絕大多數都有追蹤骨骼/關節不良反應，雖然整體看來追蹤時間不長，但這些報告並未發現骨關節異常反應。

藥品使用於新生兒，最大的問題在於藥品動力學差異，搜尋僅得到一篇針對新生兒進行的藥品動力學研究，這項研究收納24位罹患敗血症的早產兒 (平均周數為32周，介於28至36周之間)。這些早產兒接受10 mg/kg/dose 的 ciprofloxacin，波峰血中濃度於注射第一、三與七天時分別為2.3 (± 0.39 μg/mL)、3.0 (± 0.44 μg/mL) 與 2.7 (± 0.39 μg/mL)；根據常見革蘭氏陽性菌的最低抑菌濃度，偵測到的血中濃度足以治療這類感染，但對於抗藥性較高的金黃色葡萄球菌或綠膿桿菌，這樣的濃度可能無法有效清除這類細菌¹⁵。一篇研究報告7位新生兒使用 ciprofloxacin 後的血漿濃度與腦脊髓液濃度，其中6位敗血症早產兒接受 ciprofloxacin 10 mg/kg/dose 每天兩次，在第三次靜脈注射後監測藥品血中濃度，給藥前介於0.04至2.6 mg/L，給藥後介於1.45至5.7 mg/L，另一名新生兒用於治療腦膜炎，藥品血中濃度介於1.6至2.6 mg/L，而腦脊髓液濃度則介於1.3至2.7 mg/L，顯示 ciprofloxacin 可以穿透血腦障壁，具有應用於腦膜炎治療的潛力。

伍、 兒童或新生兒可以使用 Fluoroquinolone 類藥品嗎？

根據國外研究報告，有超過16,000例使用 fluoroquinolone 類藥品的病例，實際上使用的病例數一定更甚於此；確實，研究中最常觀察到的不良反應就是骨骼肌肉相關不良反應，但這可能因為是研究者預先知道可能的不良反應，因而過度估計 (over-estimated)。觀察性研究，不論是世代研究或個案報告，都有其重要限制，根據所搜尋到的研究結果，兒童使用 fluoroquinolone 類藥品的經驗遠比新生兒多，世代研究結果中，雖然肌肉骨骼不良反應經常發生，但相較於使用其他抗生素，這些不良反應發生率並未顯著增加。環顧國內外，均未核准 fluoroquinolone 類藥品使用於兒童或新生兒，研究證據顯示，這些藥品使用於特定狀況的兒童，例如囊腫性纖維化，或病況嚴重，例如敗血症，且使用其他抗生素無效的新生兒是有效且未觀察到顯著肌肉骨骼不良反應，但這類藥品不應作為兒童或新生兒治療感染疾病的首選用藥。

參考資料：

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3. Schaad UB, abdus Salam M, Aujard Y, et al: Use of fluoroquinolones in pediatrics: consensus report of an International Society of Chemotherapy commission. Pediatr Infect Dis J. 1995; 14: 1-9.

4. Adefurin A, Sammons H, Jacqz-Aigrain E, et al: Ciprofloxacin safety in paediatrics: a systematic review. Arch Dis Child. 2011; 96(9): 874-80.

5. Drossou-Agakidou V , Roilides E, Papakyriakidou-Koliouska P, et al: Use of ciprofloxacin in neonatal sepsis: lack of adverse effects up to one year. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 346-9.

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10. Ahmed AS, Khan NZ, Saha SK, et al: Ciprofloxacin treatment in preterm neonates in Bangladesh: lack of effects on growth and development. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 1137-41.

11. Dutta S, Chowdhary G, Kumar P, et al: Ciprofloxacin administration to very low birth weight babies has no effect on linear growth in infancy. J Trop Pediatr 2006; 52:103-6.

12. Chalumeau M , Tonnelier S, D’Athis P, et al: Pediatric Fluoroquinolone Safety Study Investigators. Fluoroquinolone safety in pediatric patients: a prospective, multicenter, comparative cohort study in France. Pediatrics 2003; 111: e714-9.

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15. Aggarwal P, Dutta S, Garg SK, et al: Multiple dose pharmacokinetics of ciprofloxacin in preterm babies. Indian Pediatr. 2004; 41:1001-7.