Vancomycin 主要是用來治療 methicillin-resistant Gram-positive 的感染，也是小兒 methicillin-resistant S. aureus (MRSA) 感染的首選藥品。2000年 David 就指出小兒病人感染 MRSA 的病例數愈來愈多，導致小兒科 vancomycin 的高使用率¹。

Vancomycin 需要作藥物治療監測 (therapeutic drug monitoring，TDM) 的原因是其屬於時間依賴型 (time-dependent) 抗生素，治療時血中濃度能維持在最小抑菌濃度 (minimum inhibitory concentration，MIC) 以上的時間愈長愈好，作 TDM 可確保達到有效治療標準。臨床上 vancomycin 的活性主要是依據「曲線下濃度暨時間曲線 (area under the concentration-time curve，AUC) 除以 MIC」來評估，但因獲得數據的難度高，所以測量 vancomycin 的波谷濃度 (trough level) 便成為最方便的替代法²。

作 TDM 的好處是可以監測並改善臨床效果，也可以避免副作用的發生，甚至可以降低成本³，但是定期監測 vancomycin TDM 的必要性一直無法被確立，尤其是否需要測量 vancomycin 波峰濃度 (peak level) 來避免造成副作用仍是備受爭議²。

本研究藉由觀察「波谷濃度在合理治療範圍內時，波峰濃度的變化」，來探討測定小兒 vancomycin 波峰濃度的必要性。

貳、研究對象與方法

本研究回溯性的收集某區域教學醫院自民國98年1月至100年9月有作 vancomycin TDM，且同時有一組波峰濃度和波谷濃度數據的案例，對象是小於18歲之病童，並排除腎功能不全及採血時間不符合規定之案例。腎功能不全意指住院期間內，未施打 vancomycin 前血清肌酸酐 (creatinine) 為異常，而正常範圍是依據 The Harriet Lane Handbook 之定義⁴；若使用前未測量血清肌酸酐則視為腎功能正常。血中濃度評估標準是波峰濃度介於20-40 μg/mL，波谷濃度介於5-15 μg/mL，輸注時間為1小時，採集波峰濃度的時間是在輸注結束之後1.5小時，採集波谷濃度的時間是在給藥前30分鐘，測 TDM 的時機至少要在使用三個相同劑量後。住院期間內，若病人在使用 vancomycin 後血清肌酸酐上升大於0.5 mg/dL，則定義為發生腎毒性。逐一看過病人的電子病歷後，將資料予以統計並分析。

參、結果

將只有測波峰濃度 (1件)、只有測波谷濃度 (3件) 及採血時間不符合規定 (1件) 的案例予以排除後，總共有42個病人，53組 vancomycin 的 TDM 數據被納入本次研究，其中有26個男性，16個女性，平均年齡為2歲 (range 0-17)。

圖一為53組案例波峰和波谷濃度的散布圖。平均波峰濃度是25.73 μg/mL (range 6.62-54.2)，平均波谷濃度是9.00 μg/mL (range 2.62-36.1)。波峰濃度最高 (54.20 μg/mL) 的病人，其波谷濃度也最高 (36.10 μg/mL)；波峰濃度最低 (6.62 μg/mL) 的病人，其波谷濃度也最低 (2.62 μg/mL)。

51%的案例 (27/53) 波峰和波谷濃度都在合理的治療範圍內，另外49% (26/53) 的案例波峰或波谷濃度不在合理的治療範圍內 (圖二)。依圖三的直條圖進一步分析不在治療範圍內的案例，發現7組 (13%) 波峰和波谷濃度都不在合理範圍內，其中2組波峰和波谷濃度都高，5組波峰和波谷濃度都低；10組 (19%) 波峰濃度正常但波谷濃度異常；9組 (17%) 波峰濃度異常但波谷濃度正常。

 

圖一 波峰和波谷濃度散布圖。實線代表合理治療濃度的上下界

 

圖二 Vancomycin TDM 監測結果圓餅分析圖

 

 

波谷濃度達到5-15 μg/mL 的有36組 (68%)，不在範圍內的有17組 (32%)。波峰濃度介於20-40 μg/mL 的有37組 (70%)，不在範圍內的有16組 (30%)。

在「波谷濃度達到合理治療範圍」的族群 (36筆) 中，進一步分析波峰濃度，2筆高於合理治療範圍，7筆低於合理治療範圍，其餘27筆為正常，如表一。

 

 

平均 vancomycin 劑量以單獨劑量和每日劑量分別來看是11.69 mg/kg 和34.59 mg/kg/day。以給藥頻率來區別，2組是qd，4組是q18h，11組是q12h， 21組是q8h，15組是q6h。

在住院期間內，使用 vancomycin 前後皆有測血清肌酸酐的案例有23組 (43%)，前後皆無測的有4組 (8%)，只有使用前測的有20組 (38%)，只有使用後測的有6組 (11%)。

肆、討論

一、合理的波谷濃度

根據 Tan 等人的研究，在 vancomycin 15 mg/kg q12h 或 q18h 的劑量下，42%的病人波谷濃度達到5-10 μg/mL 且波峰濃度達到 20-40 μg/mL⁵，和本研究數據比較，平均 vancomycin 劑量34.59 mg/kg/day 使51%的小兒病人波峰和波谷濃度都有達到治療範圍內。另一針對肥胖兒童做的研究指出62.5%病人的波谷濃度達到5-15 μg/mL⁶，而在本研究中，波谷濃度達到5-15 μg/mL 的比例為68%。由圖三得知 TDM 結果不在合理治療濃度的案例中，以波峰濃度太低及波谷濃度太低為最多，其次是波峰及波谷濃度都低。

根據美國健康系統藥師協會 (American Society of Health System Pharmacists)、美國傳染病協會 (Infectious Diseases Society of America) 和傳染病藥師協會 (Society of Infectious Disease Pharmacists) 在2009年提出新的 vancomycin 血中治療濃度準則：蜂窩組織炎波谷濃度須設定在10 μg/mL 以上，對於比較嚴重的感染，例如：菌血症、肺炎、腦膜炎、骨髓炎和心內膜炎，則波谷濃度須設定在15-20 μg/mL²。雖然這個新的建議是針對大人的，但是小兒的標準也勢必要增加。Vancomycin 治療小兒感染 MRSA 菌血症的失敗率大約在50%，可能的原因就是 vancomycin 的波谷濃度太低或是抗藥性的發生⁷。

二、波谷濃度是否可以預測波峰濃度

研究指出在固定劑量下 (15 mg/kg q12h 或 q18h)，若是波谷濃度小於15 μg/mL 則波峰濃度不會大於40 μg/mL，亦即波谷濃度可以預測波峰濃度，只要監測波谷濃度就可以⁵。但在本研究中，波谷濃度達到治療濃度的病人中只有75%的波峰濃度亦介於合理範圍內，有19%波峰濃度小於20 μg/mL，有6%波峰濃度大於40 μg/mL (48.6 μg/mL 及 44.66 μg/mL)，亦即有25%非介於合理範圍。這有可能是因為我們的劑量並非限定15 mg/kg q12h 或 q18h，所以若要單仰賴 vancomycin 波谷濃度的數據來評估療效或調整劑量未必合適可靠。

三、副作用

耳毒性和腎毒性是使用 vancomycin 最在意的副作用。Vancomycin 的耳毒性只被報導發生在成人身上，小兒案例很罕見⁵，通常是和其他具有耳毒性藥品併用的時候才會發生^2,5。腎毒性發生在單獨使用 vancomycin 的病人機率是很低的，一般是發生在併用其他可能也會造成腎毒性的藥品時，在小兒身上發生腎毒性也是非常少見的^2,5,8。

2009年提出的建議中指出沒有足夠的證據可以證明監測波峰濃度可以減少腎毒性副作用的發生²。在一個針對新生兒使用 vancomycin 的研究指出，波谷濃度達39.4 μg/mL 或波峰濃度達49.7 μg/mL 時，沒有腎毒性發生在新生兒身上⁸。本次研究的案例中沒有副作用被提報，包括耳毒性及腎毒性。

四、劑量

小兒 vancomycin 的劑量一直未有定論，這方面的研究論文也不多，一般使用劑量為10-15 mg/kg/dose q6h，在比較嚴重的感染，vancomycin 的劑量可增加到15-20 mg/kg/dose q6h-q8h⁹，也有人主張若使用70 mg/kg/day 的劑量可讓波谷濃度達到10 μg/mL，若使用85 mg/kg/day 的劑量則可讓波谷濃度達到15 μg/mL¹⁰。本研究中平均 vancomycin 劑量是11.69 mg/kg，平均每日劑量是34.59 mg/kg/day，而頻次則以 q8h 為多。

Vancomycin 的使用頻次及劑量須根據小兒病人的腎功能及體重來做調整，另外，若以藥物動力學的觀點來看，即使都屬於18歲以下之小兒，vancomycin 在新生兒、嬰兒和青少年的半衰期也是不同，所以小兒 vancomycin 的劑量實需個別化⁹。

伍、結論

根據本研究的結果，波谷濃度達到治療濃度的病人中，有25%其波峰濃度非介於期待之治療範圍，加上藥物動力學考量，準確估算劑量是需要一組波谷和波峰濃度的，因此即使沒有足夠的證據可以證明監測波峰濃度之明顯好處，我們仍建議波谷濃度和波峰濃度皆須監測。

針對小兒病人，制定適宜的 vancomycin 使用準則是有其必要的，尤其是針對使用不固定 vancomycin 劑量之醫療院所，內容應包括劑量、合理的治療濃度範圍和腎功能檢查。針對18歲以下使用 vancomycin 的小兒科病人，為了確保用藥的安全性，藥師除了波峰及波谷濃度的監測外，還必須搭配適當的臨床評估包括病人的年齡、感染部位、體重、腎功能、使用的天數等等，才能確保最適合用於病人的 vancomycin 劑量。

參考資料：

1. David Isaacs: Rationing antibiotic use in neonatal units. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000 January;82(1):F1–F2.

2. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, et al: Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm 2009 Jan 1;66(1):82-98.

3. Iwamoto T, Kagawa Y, Kojima M: Clinical efficacy of therapeutic drug monitoring in patients receiving vancomycin. Biol Pharm Bull 2003 Jun;26(6):876-9.

4. Kristin M. Arcara：Blood Chemistries and Body Fluids. In: Tschudy KM, Arcara KM (Eds), et al: The Harriet Lane Handbook, 19th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Mosby 2012:p.642-3.

5. Tan WH, Brown N, Kelsall AW, et al: Dose regimen for vancomycin not needing serum peak levels? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002 Nov;87(3):F214-6.

6. Miller M, Miller JL, Hagemann TM, et al: Vancomycin dosage in overweight and obese children. Am J Health Syst Pharm 2011 Nov 1;68(21):2062-8.

7. Welsh KJ, Abbott AN, Lewis EM, et al: Clinical characteristics, outcomes, and microbiologic features associated with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia in pediatric patients treated with vancomycin. J Clin Microbiol 2010 Mar;48(3):894-9.

8. Bhatt-Mehta V, Schumacher RE, Faix RG, et al: Lack of vancomycin-associated nephrotoxicity in newborn infants: a case-control study. Pediatrics 1999 Apr;103(4):e48.

9. Broome L, So TY：An evaluation of initial vancomycin dosing in infants, children, and adolescents. Int J Pediatr 2011;2011:470364

10. Eiland LS, English TM, Eiland EH III：Assessment of vancomycin dosing and subsequent serum concentrations in pediatric patients. Ann Pharmacother 2011 May;45(5):582-9.