惡性腫瘤病人的醫療品質照護近年來是一個大家相當重視的議題，而感染往往是惡性腫瘤病人致病和死亡的一個主要原因，惡性腫瘤病人在進行化學治療的過程容易產生發燒性嗜中性白血球低下 (neutropenic fever) 而需要使用廣效性抗生素，vancomycin 往往是首選藥品之ㄧ，而在2009年美國感染相關學會針對 vancomycin 提出建議，建議 vancomycin 波谷濃度應由原來5-15 μg/mL 提升至10-20 μg/mL 以避免產生抗藥性¹，因此惡性腫瘤病人如何有效使用 vancomycin 劑量，是值得關心的議題，而目前針對惡性腫瘤病人使用 vancomycin 藥物動力學研究已有許多文獻顯示因分佈體積和清除率的增加，因此應使用較高劑量以達臨床上治療效果^2-5，然而大家研究對象普遍分為兒童、成年人兩大族群，因此本研究探討65歲以下和65歲以上惡性腫瘤病人，在使用 vancomycin 之藥物動力學上是否有相同結果，以利不同年紀惡性腫瘤病人之劑量調整參考。

貳、研究方法

本研究藉由某醫學中心之藥物血中濃度監測 (therapeutic drug monitoring，TDM) 資料庫，回溯性蒐集於95年至99年使用 vancomycin 之惡性腫瘤 (ICD-9 140-239) 和非惡性腫瘤的成人病人 (年齡≥18歲；並排除加護病房、末期腎衰竭、急性腎衰竭之病人)，所有病人接受間歇性 (intermittent) 投藥方式 (QD 或 Q12H、Q8H、Q6H) 靜脈輸注給予 vancomycin，在第一次達血中穩定狀態 (steady-state) 進行藥物血中濃度監測，依據監測結果分別算出分佈體積、清除率和半衰期等藥物動力學參數 (表一)，比較兩者之間的差異性，並進一步分析65歲以下和65歲以上 (包含65歲) 族群之差異性，以利不同年紀惡性腫瘤病人適當的劑量調整。

 

表一 藥物動力學參數計算公式：Sawchuk and Zaske's method⁶

 

參、統計分析

統計分析：運用電腦 EXCEL 程式使用 student's t-test 做為統計之方法，以P<0.05視為有意義之差異。

肆、結果

本研究共蒐集116位病人，惡性腫瘤病人52位 (腫瘤分類如表二)，非惡性腫瘤病人64位，病人基本資料如表三，研究顯示52位惡性腫瘤病人平均分佈體積和清除率分別為51.77±13.42 L和3.76±1.41 L/h，高於64位非惡性腫瘤病人42.66±11.32 L 和3.08±0.89 L/h，並具有統計上差異 (P＜0.05) (表四)；這些病人進一步區分為65歲以下和65歲以上族群分別為78位和38位，其中65歲以下族群，惡性腫瘤病人35位，非惡性腫瘤病人43位；65歲以上族群，惡性腫瘤病人17位，非惡性腫瘤病人21位，結果顯示65歲以下族群，惡性腫瘤病人平均分佈體積和清除率分別為49.78±13.71 L 和4.11±1.39 L/h，高於同年齡層非惡性腫瘤病人42.9±11.06 L 和3.26±0.85 L/h，並具有統計上差異 (P＜0.05)；另外65歲以上族群，惡性腫瘤病人平均分佈體積為55.87±12.19 L，高於同年齡層非惡性腫瘤病人42.17±12.09 L (P＜0.05)，然而平均清除率兩者並無統計上差異；另外在半衰期方面，各個年齡層不論是否為惡性腫瘤病人，半衰期均無統計上差異 (表四)。

 

表四 不同年紀族群惡性腫瘤和非惡性腫瘤病人 vancomycin 藥物動力學參數比較

	全部病人			65歲以下病人			65歲以上病人
	非惡性腫瘤(n=64)	惡性腫瘤(n=52)	P值	非惡性腫瘤(n=43)	惡性腫瘤(n=35)	P值	非惡性腫瘤(n=21)	惡性腫瘤(n=17)	P值
排除速率常數 (h-1)	0.08 ± 0.025	0.08 ± 0.035	0.7198	0.08 ± 0.026	0.09 ± 0.035	0.2676	0.07 ± 0.02	0.06 ± 0.024	0.1879
分佈體積 (L)	42.66 ± 11.32	51.77 ± 13.42	0.0001*	42.9 ± 11.06	49.78 ± 13.71	0.0165*	42.17 ± 12.09	55.87 ± 12.19	0.0014*
清除率 (L/h)	3.08 ± 0.89	3.76 ± 1.41	0.0032*	3.26 ± 0.85	4.11 ± 1.39	0.0026*	2.7 ± 0.878	3.03 ± 1.16	0.3256
清除率 (mL/min)	51.27 ±14.82	62.61 ±23.41	0.0032*	54.31 ±14.09	68.47 ±23.22	0.0026*	45.05 ±14.63	50.53 ±19.28	0.3256
半衰期 (h)	10.41 ± 4.21	11.02 ± 5.85	0.5241	9.84 ± 4.23	9.24 ± 4.46	0.5451	11.57 ± 3.99	14.71 ± 6.73	0.1031

註：* student's t-test，P<0.05視為有意義之差異

 

伍、討論

目前已有許多不同年齡族群的惡性腫瘤病人使用 vancomycin 之研究，以孩童為例，1998年 Krivoy N. 等人針對30位惡性腫瘤孩童使用 vancomycin，研究指出其 vancomycin 清除率高於一般非惡性腫瘤孩童 (p<0.05)⁷，2009年 Piro 等人也針對小兒腫瘤和接受幹細胞移植孩童研究指出，這些孩童需要較高劑量才能達臨床治療濃度範圍⁸，而成人的研究當中通常以不區分年齡層居多，以本研究為例，若不區分年齡，非惡性腫瘤病人64位，惡性腫瘤病人52位，研究顯示兩者在每日劑量和給藥間隔無明顯差異下，惡性腫瘤病人分佈體積和清除率高於非惡性腫瘤病人，並具有統計上差異 (表四)，這結果和2009年 Al-Kofide 等人研究指出惡性腫瘤病人，年齡介於15-75歲，使用 vancomycin 之分佈體積和清除率高於非惡性腫瘤病人 (p<0.05)相符合²，也和2005年 Buelga 等人提出在成人血液惡性腫瘤病人 vancomycin 分佈體積和清除率和非惡性腫瘤病人相比有稍微偏高結果相符合⁵，然而若是進一步區分65歲以下非老年人族群和65歲以上老年人族群，發現65歲以下族群同樣分佈體積和清除率惡性腫瘤病人高於非惡性腫瘤病人 (p<0.05)(表四)，這結果和1994年 Le Normand 等人研究相符合，Le Normand 等人共蒐集10位年齡介於18-50歲使用 vancomycin 嗜中性白血球低下惡性腫瘤病人，發現 vancomycin 分佈體積增加，且清除率和正常腎功能病人相比是較高的，並建議應使用新的治療方案³，上述初步結果顯示65歲以下惡性腫瘤病人因分佈體積和清除率增加，因此應使用較高建議劑量；另外65歲以上惡性腫瘤病人同樣分佈體積高於非惡性腫瘤病人 (p<0.05 )，然而清除率兩者並無統計上差異，這結果和2010年日本學者 Sadoh S.等人的研究不盡相同，Sadoh S.等人的研究指出老年人 (年齡介於65-92歲) 惡性腫瘤病人，vancomycin 分佈體積和清除率高於非惡性腫瘤病人，並具有統計上差異⁹，而這或許是因我們收集案例數太少，而導致結果不盡相同，因此這仍須要有更多的案例、更進一步的研究加以證實，而臨床上針對65歲以下惡性腫瘤病人，在使用劑量上應特別注意適當的劑量調整。

陸、結論

此研究結果顯示惡性腫瘤病人使用 vancomycin 會增加分佈體積和清除率，尤其是65歲以下惡性腫瘤病人，因此針對這些病人應適當的增加劑量，必要時應以藥物血中濃度監測為依據，以確保病人臨床療效，而我們也將繼續收集更多不同癌別案例，以提供我國惡性腫瘤病人最適當的建議劑量。

參考資料：

1. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC et al: Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm 2009 Jan 1; 66(1): 82-98.

2. Al-Kofide H, Zaghloul I, Al-Naim L: Pharmacokinetics of vancomycin in adult cancer patients. J Oncol Pharm Practice 2009; 0: 1-6.

3. Le Normand Y, Milpied N, Kergueris MF, et al: Pharmacokinetic parameters of vancomycin for therapeutic regimens in neutropenic adult patients. Int J Biomed Comput 1994; 36(1-2): 121-5.

4. Fernández de Gatta MM, Fruns I, Hernández JM, et al: Vancomycin pharmacokinetics and dosage requirements in hematologic malignancies. Clin Pharm 1993; 12: 515-20.

5. Buelga DS, del Mar Fernandez de Gatta M, Herrera EV, et al: Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with hematological malignancies. Antimicrob Agents Chemother 2005 Dec; 49(12): 4934-41.

6. Sawchuk RJ, Zaske DE, Cipolle RJ, et al: Kinetic model for gentamicin dosing with the use of individual patient parameters. Clin Pharmacol Ther 1977; 21; 3: 362-369.

7. Krivoy N, Peleg S, Postovsky S, et al: Pharmacokinetic analysis of vancomycin in steady state in pediatric cancer patients.Pediatr Hematol Oncol 1998 Jul-Aug; 15(4): 333-8.

8. Piro CC, Crossno CL, Collier A, et al: Initial vancomycin dosing in pediatric oncology and stem cell transplant patients.J Pediatr Hematol Oncol 2009 Jan; 31(1): 3-7.

9. Sadoh S, Tsuji Y, Tsukamoto K：Correlation of pharmacokinetic parameters with serum vancomycin concentration in elderly patients with malignancies.Yakugaku Zasshi 2010 Jan; 130(1): 69-73.