多發性骨髓瘤是一種源自漿細胞的血液癌症，是第二常見的血癌，僅次於非何杰金氏淋巴瘤。若單獨發生於某一軟組織或單一骨骼時，稱為漿細胞瘤 (plasmacytoma)，但往往骨髓瘤細胞會蔓延到骨骼與軟組織，例如淋巴結、皮膚、肝臟與脾臟，這時我們稱之為多發性骨髓瘤。依國民健康局台灣癌症統計分析：2006年，多發性骨髓瘤的發生個案數佔全部惡性腫瘤個案數的0.51%。男、女患者的比例約1.5：1。多發性骨髓瘤好發於60歲以上的中老年人，而且發生率隨年齡增加而升高，其病情通常是漸進式的且症狀並不明顯，雖然目前這個疾病仍無法治癒，但近年來陸續有新藥問世，因此不論在併發症的治療或疾病本身的治療都有相當大的進步^1,2。

貳、多發性骨髓瘤簡介

一、病因

漿細胞是特化的抗體生成免疫細胞。正常情況下，這些免疫細胞會存在骨髓、血液、淋巴液、淋巴結與其他淋巴組織中，它們也散佈在所有的其它身體組織中。漿細胞是從B淋巴球 (也稱為B細胞) 發育而來，不成熟 (未活化) B細胞從骨髓經由血液進到淋巴組織，在此，B細胞會暴露於抗原而被活化。而活化的B細胞會分化變為壽命很短的漿細胞以及壽命很長的記憶細胞，漿細胞針對最初觸發它的抗原，可以快速大量產生具有專一性的抗體也就是免疫球蛋白 (immunoglobulin)。正常漿細胞產生的免疫球蛋白為多株性 (polyclonal)；也就是說，它們是由一個以上的細胞株的漿細胞所產生，異常的漿細胞 (惡性漿細胞) 也稱為骨髓瘤細胞，都是源自單一細胞株，因此會產生過多同一種特定的免疫球蛋白。此單株免疫球蛋白 (monoclonal immunoglobulin) 也稱為副蛋白 (paraprotein) 或M蛋白 (M protein)。副蛋白與健康漿細胞產生的正常抗體不同之處在於它無法對抗感染。骨髓瘤細胞的數目最後會超過正常的免疫細胞，而讓免疫系統無法產生足夠對抗感染的抗體。此外，遺傳上的異常也可能與多發性骨髓瘤的發生有關^2,4。

二、症狀

早期多發性骨髓瘤的病人有可能沒有任何症狀。症狀出現是因為骨髓瘤細胞滲透到骨髓、血液或尿道系統中副蛋白的堆積、細胞激素的分泌、骨骼的破壞以及正常抗體的不當產生。病人可能出現骨骼疼痛與骨骼功能障礙、高血鈣症、貧血、腎功能不足、感染及神經性症狀等²。

三、診斷與分期

初步的評估包括骨髓檢查、全血球計數、血液生化檢查 (包括血尿素氮、血清肌酸肝、電解質、血鈣及球蛋白量等項目)、血清蛋白電泳分析 (檢測是否含異常大量的單株免疫球蛋白，如 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE 或是輕鏈蛋白)、免疫固定電泳分析、免疫球蛋白定量測驗、收集24小時尿液作尿蛋白電泳分析及骨骼X光檢查²。而疾病的分期有助於判斷病情以及規劃適當的治療方法，目前臨床上最常用的為 Durie-Salmon 分期系統，此分期系統以四個因子為依據，分別為血液或尿液中副蛋白的量、血中鈣濃度、血中血紅素的濃度及溶解性骨病灶的數目 (表一)³。

 

表一 Durie-Salmon 分期系統

期數	特性
第I期： 小腫瘤塊 (< 0.6 × 1012個細胞/m2)	下列每一項都符合： • 血紅素 > 10 g/dL • 副蛋白濃度低 　- IgG < 5 g/dL 　- IgA < 3 g/dL 　- 尿中 kappa (κ) 或 lambda (λ) 輕鏈< 4 g/24小時 • 血清鈣濃度正常 • 骨骼構造正常或只有一個溶解性骨病灶
第II期： 中等腫瘤塊 (0.6-1.2 ×1012個細胞/m2)	檢查結果介於第I期與第II期之間者。
第III期： 大腫瘤塊 (> 1.2 × 1012個細胞/m2)	符合下列的一或更多項： • 血紅素< 8.5 g/dL • 副蛋白濃度高 　- IgG > 7 g/dL 　- IgA > 5 g/dL 　- 尿中 kappa (κ) 或 lambda (λ) 輕鏈> 12 g/24小時 • 血清鈣濃度 > 12.0 mg/dL • 三個以上的溶解性骨病灶
期別細分： A：腎功能正常肌酸酐< 2.0 mg/dL) B：腎功能異常 (肌酸酐≥ 2.0 mg/dL)

 

四、治療

多發性骨髓瘤的治療取決於有無出現症狀以及疾病的期別。治療的目標在於去除或減輕骨髓瘤細胞負荷，同時幫助病人從任何併發症復原。當病人雖診斷出疾病但卻完全沒有明顯的症狀時可以先暫時觀察，提早治療並不會帶來好處。等疾病進行的徵兆如單株球蛋白增加、貧血、倦怠、壓迫性骨折、高鈣血症、腎衰竭出現時，全身性的治療就應開始進行。早期最常使用的化療組合為 melphalan 加 prednisone (MP) 以及 vincristine 加 doxorubicin 再外加口服 dexamethasone (VAD)。這些組合療效雖然不錯，但容易產生抗藥性且毒性太大⁶。1990年代以後，原本用來當作鎮定劑及妊娠嘔吐的 Thalidomide 也因抗腫瘤血管新生作用而再度被用於腫瘤治療⁵，在多發性骨髓瘤方面也有明顯的效果。近年來腫瘤標靶治療的蓬勃發展，美國食品藥物管理局 (FDA) 核准一種新型分子標的藥品 bortezomib 上市，用於治療復發之晚期多發性骨髓瘤，增加了治療的選擇。除了藥品治療外，在患者的年紀及身體狀況許可下也可考慮根除性治療如造血幹細胞的移植^2,4。

參、Bortezomib 於多發性骨髓瘤治療

一、機轉

Bortezomib 商品名為 Velcade，中文名為萬科，是一種蛋白酶體 (proteasome) 的抑制劑，作用機轉是干擾細胞內 NF-κB 的訊號傳遞，由於 NF-κB 可促進許多與腫瘤轉移及血管新生有關的蛋白質活化，但 NF-κB 需仰賴 proteasome 來抑制蛋白質 IκB 才會產生活化作用；正常情況下，NF-κB 與 IκB 結合後會滯留在細胞質中，只有在 proteasome 將 IκB 降解掉時，NF-κB 才能移動到細胞核內進而促進基因的表現。當使用蛋白酶體抑制劑 (bortezomib) 抑制 proteasome 後，可以使得細胞質內的 NF-κB 一直處於和 IκB 結合的狀態，而無法進入細胞核中發揮其功能，因而抑制癌細胞的生長，並促進其死亡^7,8。

二、劑量

Bortezomib 需以3-5秒靜脈灌注給藥，合併使用口服 melphalan 及 prednisone，每次療程6週，連續進行9次療程。在第1至第4療程中，bortezomib 以每週兩次方式投予 (分別在第1、4、8、11、22、25、29以及第32天)；在第5至第9療程中，則以每週一次方式投予 (分別在第1、8、22以及第29天)。連續的 bortezomib 劑量至少須間隔72個小時(表二)⁷。

 

表二 先前未接受過治療的多發性骨髓瘤病人之給藥方式

每週兩次投予 Bortezomib (第1-4療程)

週數

1

2

3

4

5

6

Bortezomib (1.3 mg/m2)

第1天

第2天

第8天

第11天

休息期

第22天

第25天

第29天

第32天

休息期

Melphalan (9 mg/m2) Prednisolone (60 mg/m2)

第1天

第2天

第3天

第4天

休息期

休息期

每週一次投予 Bortezomib (當與 Melphalan 以及 Prednisone 併用的第 5 至第 9 療程)

週數

1

2

3

6

Bortezomib (1.3 mg/m2)

第1天

第8天

休息期

第22天

4

5

休息期

Melphalan (9 mg/m2) Prednisolone (60 mg/m2)

第1天

第2天

第3天

第4天

休息期

休息期

 

三、副作用及處理

最常見的副作用為腸胃不適、噁心、嘔吐、腹瀉、血小板減少及週邊神經病變等，不過大部分的副作用皆可透過劑量調整的方式來改善⁸；此外，國外曾有病人疑似因以脊椎內注射此藥物而死亡之案例，因此當使用 bortezomib 時，應遵循仿單指示，儘量避免與其他化療藥物同時以不同途徑給藥，以降低病人用藥風險⁹。

四、藥物交互作用

Bortezomib 主要是經由細胞色素 P450酵素 3A4、2C19及1A2進行氧化性代謝，而經由 CYP 2D6和2C9酵素代謝是少量的。主要的代謝途徑為去硼化作用 (deboronation) 以形成兩種去硼化代謝物，隨後即進行水解作用變成數種代謝物。去硼化的 bortezomib 代謝物為不具活性的26S蛋白酶體抑制劑。併用 ketoconazole 強效 CYP3A4抑制劑) 時，bortezomib 的平均 AUC 會增加35%。而併用 melphalan 和 prednisone，bortezomib 的平均 AUC 會增加 17%¹⁰。

五、 Bortezomib 對於多發性骨髓瘤的治療效果

2010年於臨床腫瘤期刊 (Journal of Clinical Oncology)，發表了一篇名為 VISTA trial 的國際大型隨機臨床試驗，VISTAL trial 選擇新診斷多發性骨髓瘤且不適宜接受高劑量化學治療的病人為研究對象，將病人隨機分配到兩組；一組的病人接受以六週為一個周期，共九個周期的 VMP 處方。VMP 處方是由 bortezomib 1.3 mg/m² (在第1到第4個周期的第1，4，8，11，22，25，29，32天；在第5到第9個周期的第1，8，22，29天) 加上 melphalan 9 mg/m² 以及 prednisone 60 mg/m² (每個周期的第1天到第四天)，另一組則接受傳統的 MP (melphalan+prednisone) 處方治療。結果顯示，在整體存活率 (overall survival) 方面，接受 MP 治療的病人其中位數整體存活率 (median overall survival) 為43.1個月，而接受 VMP 治療的這一組病人，則尚未達到可估算的中位數存活率 (也就是說，至本次追蹤時間為止，此組死亡人數還不及一半)。三年的存活率則分別為 (54.0% vs 68.5%，p＝0.0008)；此外，以兩組的再次治療時間 (time to next therapy，TNT) 及疾病無需治療期 (treatment-free interval，TFI) 進行觀察。TNT 在 VMP 組及 MP 組分別為 (28.1個月vs 19.2個月，p < 0.001)。TFI 在 VMP 組及 MP 組則分別為 (17.6個月vs 8.4個月，p < 0.001)。因此試驗結論為含有 bortezomib 的治療比起傳統 MP 的治療更可以改善整體存活率及延緩疾病惡化的時間¹¹。

六、 目前健保給付 Bortezomib 用於多發性骨髓瘤治療的規範如下¹²

(一) Velcade 可合併其他癌症治療藥品使用於未接受過治療的多發性骨髓瘤病人但限使用於適合接受移植及65歲以下之病人且移植前合併其他藥物使用時，每人以4個療程為上限。

(二) 曾接受過至少一種治療方式且已經接受或不適宜接受骨髓移植的進展性多發性骨髓癌病人，每人以8個療程為上限，使用4個療程後，必須確定 paraprotein (M-protein) 未上升 (即表示為 response 或 stable status) 或對部分 non-secretory type MM 病人以骨髓檢查 plasma cell 為療效依據，方可使用後4個療程。

肆、結論

Bortezomib 是新一類抗癌藥品，其抗癌活性的作用機轉牽涉到幾個路徑而且對於蛋白酶體的抑制作用為可逆性的，讓正常細胞得以復原，癌細胞則比較可能因而走向細胞凋亡。針對 bortezomib 用於治療多發性骨髓瘤的第三期臨床研究 (VISTA trial) 已證實，對於復發且對傳統化學治療藥物有抵抗性的多發性骨髓瘤患者是有其療效且副作用也不大。至於與原先化學治療藥物合併使用，是否可進一步增加臨床效益，也正是未來積極研究的方向。

參考資料：

1. 行政院衛生署：臺灣地區癌症登記調查報告。臺北：衛生署，2006。

2. Raab MS, Podar K, Breitkreutz I, Richardson PG, Anderson KC. Multiple myeloma. Lancet 2009; 374 (9686): 324-39.

3. Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer.1975; 36 (3): 842-54.

4. NationalComprehensive Cancer Network(NCCN) http://www.nccn.org/index.asp

5. Singhal S., Mehta J., Desikan R., et al: Antitumor Activity of Thalidomide in Refractory Multiple Myeloma N Engl J Med 1999; 341: 1565-1571.

6. Seidl S, Kaufmann H, Drach J. New insights into the pathophysiology of multiple myeloma. Lancet Oncol 2003; 4: 557-64.

7. San Miguel, J. F. et al: Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med 2008; 359 (9): 906-917.

8. Ma MH, Yang HH, Parker K, et al: The proteasome inhibitor PS-341 markedly enhances sensitivity of multiple myeloma tumor cells to chemotherapeutic agents.Clin Cancer Res 2003; 9:1136-44.

9. http://www.hc-sc.gc.ca

10. Micromedex Healthcare Series

11. Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, et al: Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol 2010; 28(13): 2259-66.

12. 中央健康保險局http://www.nhi.gov.tw/