2010年國人十大死因，糖尿病排第五名，而排第二名的心臟疾病、第三名的腦血管疾病、第十名的腎炎、腎徵症候群及腎性病變¹，都與糖尿病的相關併發症有關聯。根據 WHO 統計，2003年全世界糖尿病人人口數約1.77億 (2.8%)²，預估在2030年會成長至3.66億 (4.4%) 之多。根據調查，台灣地區95%以上的糖尿病人都屬於第2型糖尿病。流行病學研究顯示第2型糖尿病成人盛行率約6-12%，罹病人口約120萬人³。一般人糖化血色素的正常值約為4-6%，糖尿病人宜控制在7%以下，依據「英國前瞻性糖尿病研究」 (UK Prospective Diabetes Study; UKPDS) 的研究指出，針對第2型糖尿病人糖化血色素 haemoglobin A1c (HbA1c) 每下降一個百分點，可有效減少35%糖尿病相關併發症的風險⁴。

2010年美國糖尿病協會 (ADA) 對糖尿病所下的定義為：糖尿病是由胰島素分泌異常或是胰島素功能異常造成血糖過高的一種代謝性疾病。診斷標準為：一、糖化血色素 (HbA1c) ≥ 6.5%以上；二、飯前血糖值高於 ≥ 126 mg/dL；三、口服葡萄糖耐受性測驗兩小時後血糖值高於 ≥ 200 mg/dL；四、病人具有高血糖症狀 (如：多吃、多喝、多尿)，並且隨機測得之血糖值達 ≥ 200 mg/dL 以上。只要符合以上任一項診斷準則即可算是罹患糖尿病⁵。第2型糖尿病主要致病機轉有以下四種可能：(一) 病人胰臟 β-cell 功能下降，使胰島素分泌量不足；(二) 病人身體周邊組織胰島素受體對胰島素耐受性增加，敏感度下降；(三) 肝臟葡萄糖生合成過多；(四) 腸泌素 (incretin) 分泌不足。

目前口服降血糖藥依藥理作用可分類為：一、磺醯尿素 (sulfonylurea) 衍生物：如 glibenclamide、glipizide、gliclazide：刺激胰島素分泌；二、雙胍類 (biguanide )：如 metformin ：減少腸胃道碳水化合物吸收、增強胰島素之作用及減少肝醣的新生；三、醣甘酶 (α-glucosidase) 抑制劑：如 acarbose：抑制小腸酵素醣甘酶將雙醣或多醣水解為單醣，可改善飯後血糖；四、胰島素增強劑：如 pioglitazone：增強胰島素的作用；五、快速短效胰島素分泌劑：如 repaglinide、nateglinide；六、胰島素注射劑。目前對於第2型糖尿病的一般治療準則是由飲食控制，運動及體重控制開始，當血糖值及糖化血色素值仍控制不佳時，可選擇單一或合併使用口服降血糖藥治療，當糖化血色素大於9%時可考慮合併多種口服降血糖藥或胰島素治療⁶。

目前一種新治療機轉之口服降血糖藥品－ sitagliptin 是新分類的口服降血糖 — (dipeptidyl peptidase-4; DPP-4) 抑制劑，藉由抑制 DPP-4 對腸泌素激素 (incretin) 的水解作用，進而提高 glucagon-like peptide 1 (GLP-1) 與 glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) 的濃度，增加第2型糖尿病人體內胰島素的釋放以達降低血糖的新藥。根據文獻回顧：評估 sitagliptin 用於第2型糖尿病人的療效與安全性。進行18週的治療，結果顯示 sitagliptin 組治療後之糖化血色素 (HbA1c) 值顯著降低⁷。針對使用 metformin 治療血糖仍控制不佳病人進行的24週實驗，平均 HbA1c 值為8.0%；結果 sitagliptin 組 HbA1c 降至7%以下有28.7%，顯示併用 sitagliptin 對於單一使用 metformin 後有顯著效果⁸。另進行52週的實驗，病人平均 HbA1c 值7.5% (metformin 併用 sitagliptin 100 mg QD，安慰組 metformin 併用 glipizide 5 mg QD)；結果顯示 HbA1c 值降至7.5%以下的比率差異為4%。產生低血糖及體重增加副作用方面較低 (p<0.001)⁹。Sitagliptin 在2006年10月於美國食品藥物管理局 (FDA) 核可上市¹⁰，而台灣自2009年3月1日起也開放健保給付。DPP-4 inhibitors 經核准不但可作單一治療，還可和其他口服糖尿病藥品磺醯尿素類，雙胍類，α-glucosidase inhibitors 或 thiazolidinedione 類衍生物合併治療使用。

貳、研究對象與方法

收集2009年6至10月，篩選51名服用降血糖藥品且血糖仍控制不佳，病人 HbA1c 基礎值為7.2%-13.1%，併用 sitagliptin 100 mg/day 12-16週。追蹤併用 sitagliptin 前後之空腹血糖值 (FPG) 及 HbA1c 變化值及副作用。追蹤2011年4至6月使用 basal insulin 338位與 sitagliptin 233位的 HbA1c 及 FPG 值，以 SPSS17 進行資料統計分析。第2型糖尿病人所施打的基礎胰島素包括：一、愛速基因人體，因速來達胰島素注射液 (Actrapid Insulin，Insulin Monocomponent) ；二、蘭德仕注射劑 (insulin glargine)；三、瑞和密爾 (insulin detemir)。

參、結果

51名併用 sitagliptin 100 mg/day 病人平均年齡為59.8±9.7歲。單一罹患第2型糖尿病有10人 (19.6%) 最多，其次是第2型糖尿病及高血脂和高血壓 (三高) 及第2型糖尿病及高血脂和心血管疾病各有9人 (17.5%)。病人已服用2-3種降血糖藥品 (metformin 合併 sulfonylurea 類或 repaglinide 加減 acarbose) 再併用 sitagliptin 100 mg/day 治療後 FPG 平均值由190.4±57.5 mg/dL 降至165.2±46.0 mg/dL (p=0.016)；HbA1c 平均值由9.1±1.6%降至8.2±1.3% (p=0.003)，降幅0.9% (表一)。Sitagliptin 併用後副作用發生主要是上呼吸道感染3人 (3.9%) 其次是下肢水腫2人 (2.6%)，皮疹及胃腸功能障礙各1人 (1.3%)。

 

Basal insulin 組與 sitagliptin 組的年齡分別為62.4±11.2歲；61.3±12.0歲。病人潛在性慢性疾病以 chronic renal failure，hepatitis 兩組其 p 值分別為 (0.000；0.033)；顯示 insulin 組有腎性病變症狀出現。Basal insulin 組有34.0%病人單一使用胰島素，sitagliptin 組以併用二種藥品 (56.7%) 最多。Basal insulin 組合併藥品分類以 sulfonylureas占37.6%，sitagliptin 組以併用 metformin 占37.8%最多 (表二)。比較 basal insulin 組與 sitagliptin 組的療效，FPG 分別為195.3 mg/dL±92.6 mg/dL；156.9 mg/dL±54.7 mg/dL；HbA1c 分別為9.9 %±2.1%；8.1% ±1.5%。兩組 FPG，HbA1c 其p值分別為 (0.000；0.000) (表三)。

 

 

肆、討論

根據 sitagliptin 在 Phase III 臨床試驗，單獨使用 sitagliptin ≥100 mg QD 可以下降 HbA1c 值約0.5% to 0.6% (p ≤ 0.001)；合併 metformin 使用 HbA1c 值下降約0.7% (p ≤ 0.001)；合併 pioglitazone 使用 HbA1c 值下降約0.9% (p < 0.001)¹¹。由文獻得知 sitagliptin 降 HbA1c 平均值約0.6%-0.85%，本研究合併 sitagliptin 治療後 HbA1c 平均降幅0.9%與文獻相當。2006年公佈之糖尿病指引，對於第2型糖尿病人 HbA1c 控制的目標訂為低於6.5%，本研究發現已用藥物但血糖仍控制不佳再併用 sitagliptin 治療後 HbA1c 平均值8.2%；追蹤2年病人的 HbA1c 平均值仍維持在8.1%。不同國家或地區其糖尿病人的治療療效會有地區性差異，此次收案對象為台灣中部使用 sitagliptin 病人，除使用口服降血糖藥可能影響血糖外，相信其生活作息及飲食習慣亦會影響到病人的血糖控制狀況。

2006年台灣的第2型糖尿病人平均糖化血色素是7.9%，血糖控制達到糖化血色素＜7%比例只有32.4%。本研究發現 basal insulin 組與 sitagliptin 組 HbA1c＜7%比例分別只有5.6% 及24.9%。顯示本院病人糖化血色素控制不理想，原因應與病人危險意識認知及藥物順從性有關。

Sitagliptin 組對第2型糖尿病人療效較佳，原因可能與 sitagliptin 組病人的胰臟功能尚存且病人藥物順從性有關。根據在 NICE Guideline¹²中 sitagliptin 被列為是使用 sulfonylurea 類或 metaglitinides 類口服降血糖藥品無效後的第二線用藥。美國臨床內分泌學會 (AACE) 建議更早使用 newer incretin agents—GLP-1和 DPP-4 inhibitors 於病人使用 metformin 沒達到降低 HbA1c 目標¹³。Sitagliptin 雖可以促進胰島素分泌，但對於使用口服降血糖藥超過十年以上病人，其殘存的胰臟功能有限，使得用此藥品效果較差，建議使用此藥前，應先評估胰島素分泌的功能。Basal insulin 組經治療後 HbA1c 仍維持在9.9%，原因應是 insulin 注射劑對老年人自行注射不方便或怕痛。根據2011年盧佳怡等研究指出藥師介入長期規律使用基礎胰島素治療後¹⁴，其糖化血色素、舒張壓、低密度脂蛋白獲得改善，具統計顯著差異；得知藥師介入糖尿病衛教可提升病人使用胰島素順從性及血糖控制。

伍、結論

根據 DCCT, UKPDS 的研究指出 HbA1c 控制7%以下，可以減少小血管和周邊神經病變併發症。本研究發現 basal insulin 經治療後 HbA1c 為9.9 %，sitagliptin 為8.1 %；離 HbA1c 控制7%以下可減少併發症還有一段距離。DPP-4 inhibitors 具備不增加體重及良好耐受性的優勢，約降低 HbA1c 0.6%-0.9%。建議可早期評估病人胰島素分泌的功能，早日給與 DPP-4 inhibitors 藥品來控制血糖，也可延緩病情惡化需要使用胰島素時間。藥師應發揮專業知識，詳細教導胰島素使用病人及注意事項。強化提升病人遵醫囑性並教導病人規律運動和清淡均衡飲食，且強調接受胰島素治療對血糖改善的優點，以避免其病況持續惡化，影響到其他器官功能受損，進而提升糖尿病人之生活品質。

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9. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al: Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sufonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 194-205.

10. "FDA Approves New Treatment for Diabetes" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). October 17, 2006. http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01492.html. Retrieved 2006-10-17.

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