藥學雜誌電子報114期
114
Vol. 29 No.1
Mar. 31 2013
中華民國一○二年三月三十一日出版

Warfarin 使用後 INR 波動的臨床處置


台南新樓醫院藥劑科藥師 陳弘益、蔡佩瑜
國立台南專科護理學校講師 唐正乾

摘要

Warfarin 的適應症是用在預防以及治療靜脈栓塞、肺栓塞和心房顫動伴隨的血栓風險。然而,warfarin 的治療區間狹窄,並且種族之間及個體之間的差異,因此應多方考量病人疾病、年齡、用藥、健康食品等來尋求最佳治療劑量。Warfarin 過量將導致嚴重出血事件,而劑量不足將導致血栓發生。Warfarin 與其他藥物存在藥物交互作用,最近更有 warfarin 停用而 international normalized ratio (INR) 仍持續上升之案例報告。此外,個體差異如基因多型性,以及體內差異因素例如:酗酒、吸菸、營養狀況vit. K 攝取量等,都可能造成 INR 的波動現象,也是常見的、重要且需要被解決的臨床問題。本文介紹對改善 warfarin 相關的 INR 波動有益的介入方式,包括藥師的抗凝血劑管理服務 (anticoagulation management service)、藥師衛教、併用口服低劑量維他命 K、使用固定廠牌 warfarin,藉以改善病人用藥安全。

關鍵字:warfarin、國際標準凝血時間比值、波動、維生素 K、INR、fluctuation

壹、前言

曾有報導一位78歲女性,患有心房顫動、高血壓、高血脂症及中風後局部性癲癇,服用 rosuvastatin 10 mg/day、phenytoin 100/200 mg 早晚各一次和 warfarin 2.5 mg/day,18天後,發生四肢無力、步態不穩,於家中浴室跌倒,被送至醫院急診室。斷層掃描顯示右側硬腦膜下出血,phenytoin 血中濃度高達44.76 mg/dL,國際標準凝血時間比 (international normalized ratio, INR) 高達5.22。INR 升高懷疑是 warfarin 與相關的藥物交互作用所致,步態不穩因 phenytoin 過量所致1。一位有心房纖維顫動病史,長期服用 warfarin 調控凝血功能的99歲婦女,因腸胃炎住院,醫師給予抗生素 ciprofloxacin 進行治療,發現病人的 INR 異常升高,自停藥時的3.93兩天後升到4.64,再三天後升到7.41才逐步降下,遂建議立即停止服用 warfarin,且密切監測患者的 INR 值,但是發現 warfarin 停用之後,病人的 INR 值沒有降低反而是持續升高,因此懷疑即使在 warfarin 停用之後,改使用抗生素 metronidazole 進行治療,可能仍會有藥物交互作用的問題存在,同時,病人入院後因身體不適而不願進食,營養攝取不足,造成白蛋白 (albumin) 偏低,也可能是影響 INR 值持續升高的危險因子 (表一)2。亦有臨床醫師表示,warfarin 療效變化很大,病人 INR 常常不穩定,詢問藥師是不是藥品已經換廠?諸多臨床案例,可見使用 warfarin 後 INR 容易波動。

 

表一 藥品/營養狀態影響 warfarin 效果

藥物/營養狀態

作用結果

可能機轉

Warfarin-phenytoin

INR↑

Phenytoin 取代 Warfarin 的蛋白質結合位置

Warfarin-rosuvastatin

INR↑

抑制肝臟代謝 Warfarin

Warfarin-ciprofloxacin

INR↑

取代 Warfarin 的蛋白質結合位置

Warfarin-hypoalbuminemia

INR↑

自由態 Warfarin 增加

 

貳、嚴格控制 INR 的重要性

Warfarin 是臨床上常用的抗凝血劑,可用於治療或預防靜脈栓塞、肺栓塞、因心房顫動而產生的血栓風險、心臟機械瓣膜,以及心肌梗塞後產生的全身血栓。Warfarin 會干擾肝臟利用維他命K,抑制凝血因子II、VII、IX、X的合成。其監測通常以 INR 表示,在使用的第一週要經常監測,確認安全性,一般建議 INR 介於2-3之間 (表二)3,然而,門診病人控制 INR 介於2-3的時間,只有57%-72%。如何使病人 INR 介於2-3之間的時間增加,降低 INR 波動,是一個重要的臨床用藥課題。

 

表二 Warfarin 治療 INR 值範圍表3

狀態

INR目標值

Acute myocardial infarction (high-risk):
High-risk includes a large anterior MI, significant heart failure, intracardiac thrombus, thromboembolism

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5
Combine with aspirin 81 mg/day.
Maintain anticoagulation for at least 3 months.

Antiphospholipid Syndrome (no other risk factors):

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5
Treatment length: lifetime

Antiphospholipid Syndrome and recurrent thromboembolism

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5
Treatment length: lifetime

Bioprosthetic (tissue) Valve
Mitral Valve (MVR)

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5
duration 3 months and then aspirin therapy (81 mg/d)

Bioprosthetic (tissue) Valve
-history of systemic embolism

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5
Treatment length: for at least 3 months after valve insertion, followed by clinical reassessment

Bioprosthetic (tissue) Valve
-additional risk factors for thromboembolism, including AF, hypercoagulable state, or low ejection fraction

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5

Patients with MVP who have AF, documented systemic embolism, or recurrent TIAs despite ASA therapy:

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5

Rheumatic mitral valve disease with AF who suffer systemic embolism or have left atrial thrombus while receiving warfarin at a therapeutic INR

Add low-dose ASA (50 to 100 mg/d) after consideration of the additional hemorrhagic risk. Alternative strategy: adjustment of warfarin dosing to achieve a higher target INR (INR 目標:3.0;範圍:2.5 - 3.5).

Rheumatic mitral valve disease complicated singly or in combination by the presence of AF, previous systemic embolism, or left atrial thrombus

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5

Rheumatic mitral valve disease and normal sinus rhythm with a left atrial diameter > 55 mm

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5

Venous thromboembolism

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5
Treatment length: variable

機械性心臟瓣膜置換之病人:

Bileaflet mechanical valve in the aortic position, left atrium of normal size, NSR, normal ejection fraction

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5
Treatment length: lifetime

Bileaflet mechanical aortic valve and Thromboembolism Risk Factors (AF)

範圍:2.5-3.5
INR 目標:3.0
Treatment length: lifetime

First generation aortic valve
(i.e. caged ball or caged disk)

範圍:2.5-3.5
INR 目標:3.0

Mitral Valve (MVR) – all mitral valves with or
without risk factors for thromboembolism

範圍:2.5-3.5
INR 目標:3.0
Treatment length: lifetime

St Jude Medical bileaflet mechanical aortic valve

範圍:2.0 -3.0
Targeted INR:2.5
Treatment length: lifetime

Tilting disk valve or bileaflet mechanical valve in the mitral position

範圍:2.5-3.5
INR 目標:3.0
Treatment length: lifetime

Modern aortic valve with atrial fibrillation or other risk factor(s) for thromboembolism
-Carbomedics bileaflet
-Medtronic Hall tilting disk

範圍:2.5-3.5
INR 目標:3.0
Treatment length: lifetime

CarboMedics bileaflet valves or Medtronic Hall tilting disk mechanical valve in the aortic position, normal left atrium, and sinus rhythm

範圍:2.0 -3.0
INR 目標:2.5
Treatment length: lifetime

Mechanical prosthetic valve with systemic embolism despite adequate anticoagulation

範圍:2.5-3.5
INR 目標:3.0
Treatment length: lifetime
Combine with aspirin 81 mg/day

Mechanical valve and risk factors (atrial fibrillation, MI, left atrial enlargement, low EF, endocardial damage)

範圍:2.5-3.5
INR 目標:3.0
Treatment length: lifetime
Combine with aspirin 81 mg/day unless patient at particularly high risk of bleeding, such as in patients with history of GI bleeding, or in patients > 80 years of age

 

從非瓣膜性之心房顫動病人的研究資料顯示,INR 低於2,則中風的風險大增,使用 warfarin 過量,例如 INR 大於3,則造成出血的機率會逐漸上升4,5。統合分析研究指出,理想的 INR 範圍是2-3之間6。研究顯示,改善凝血劑的使用,可降低凝血劑相關的不良反應,甚至可減少約一半的凝血劑相關不良反應,相較於超出治療區間的病人,可降低44%的出血事件,相較於低於治療區間的病人,能降低48%的出血事件7。一篇收納10,020位大於65歲的老年人的世代研究顯示,使用抗凝血劑的,有14%的人 INR 超出治療區間 (INR>3),有27%的人 INR 低於治療區間 (INR<2)。因此,治療劑量不足的人較多,雖然佔27%,治療劑量不足的人,因而造成血栓事件,卻只有11%,而 INR 超出治療區間 (INR>3) 的人佔14%,卻造成了26%的出血事件6。回溯性的世代研究發現,於創傷中心就醫的病人中,使用 warfarin 的病人發生創傷後死亡風險較高,相較於未服用 warfarin 者,使用 warfarin 者,有較嚴重的創傷和較高的顱內出血比率。

參、影響 INR 的因素

個體對 warfarin 劑量的反應不一,個體差異例如受到 cytochrome P450 2C9 (CYP2C9)、VKORC1 (vitamin K epoxide reductase complex 1) 基因多型性影響,亞洲人95% VKORC1*2 homozygous 使酵素活性低,須降低 warfarin 50%的劑量,華人95% VKORC1*2 heterozygous 使酵素活性略低,須降低 warfarin 25%的劑量8。體內差異因素例如:酗酒 (降低藥效)、吸菸 (降低藥效)、藥物交互作用、營養狀況 vit. K 攝取量等。有臨床報導統計將近三分之一使用 warfarin 的病人也正合併使用與 warfarin 有交互作用的藥物。慢性疾病,例如肝臟疾病、癌症、糖尿病人,病人服藥配合度,也都影響 INR。

肆、藥師的角色

美國與歐洲常見,藥師與醫師組成的抗凝血劑管理服務 (anticoagulation management services, AMS),服務對象是使用抗凝血劑的歷史較複雜的門診病人,一般服務內容包括:1.刺手指頭取血10 µL,兩分鐘內得到 INR 數值。2.持續不斷用藥指導與衛教,了解病人服藥時間、有無漏掉任何一次劑量、有無發生藥物不良反應、有沒有用藥上的改變而可能發生交互作用。3.諮詢經特別訓練過的藥師,藥師將病人過去與現在的 INR 值做成表,並劃上目標值,供病人閱覽。4.依據醫師設定的 INR 目標,由醫師授權給藥師,依據制定好的準則幫病人調整抗凝血劑劑量。

一研究收納125位病人,INR 在治療區間正負0.5都視為適當,57.6%為男性,平均年齡為62.9±15.0歲,warfarin 的適應症為 atrial fibrillation (40.0%)、mechanical valve replacement (24.0%) 和 venous thromboembolism (19.2%)。結果,加入 AMS 服務的病人,與加入前比起來,加入期間 warfarin 用量足夠的比率比較高,且病人 INR 介於2-3之間的時間為66.5%,加入前只有48.8% (95% CI 13.4%-22.0%)。加入 AMS 前的血栓相對風險為17.6 (95% CI 6.0%-51.9%),AMS 節省在急診就醫572小時,節省住院費用加幣$122,145.409。統合分析認為藥師參與協助住院病人 warfarin 治療監測,可降低出血事件 (RR0.51; 95% CI 0.28%-0.94%)10,國內亦報導藥師介入住院病人 warfarin 治療監測成效,能改善 INR 小於3的比率。以知識問卷評估衛教前後病人對 warfarin 的認知度。病人接受衛教後再繼續追蹤五個月,60位病人完成研究。臨床結果住院次數由衛教前31次降到衛教後6次 (p value <0.001),而急診次數也有相似情形 (衛教前21次 vs. 衛教後6次,p value=0.006),且衛教後可大幅降低血栓栓塞事件 (thromboembolic events) (衛教前52次 vs. 衛教後12次,p value<0.001)。經費用-效益分析 (cost-benefit analysis) 發現「效益-費用比值」介於3.16-6.2之間,顯示該研究藥師進行的衛教計劃具備經濟效益11

伍、維他命 K 的角色

服用 warfarin 的病人一般建議維他命K每天應攝取至少65-80 μg,維他命K攝取量太低,則 INR波動的風險較高12。調高平時攝取的維他命K的量,可降低 INR 過低的風險,因為突然攝取太多維他命K,可能導致 INR 突然下降。一篇研究分析26位 INR 控制不穩定的病人,發現維他命K平均每日攝取29 μg,而另外26位 INR 控制穩定的病人,發現維他命K平均每日攝取76 μg13。暗示調高平時攝取的維他命K的量可能有助穩定地控制 INR。美國學者分析八位 INR 控制不佳的病人,認為其 INR 不穩定的原因與常見的飲食、warfain 劑量、運動量、疾病和藥物治療皆無關,開始給予這八位病人每天補充100 μg 維他命K,結果發現之後監測到的 INR 落在治療區間的比率增加,且 INR 高低波動的現象減緩13。一項隨機分派雙盲研究,收納70位 INR 波動頻繁,且 INR 標準差大於0.5的心房顫動病人,實驗組使用低劑量150 μg vitamin K 併用 warfarin,與安慰劑比較六個月,結果顯示 INR 的標準差下降量:實驗組、控制組分別下降 (-0.24 ± 0.14與-0.11 ± 0.18; P < .001),意即標準差變小,INR 波動小,INR 值處在治療區間內的時間增加,實驗組與控制組分別增加 (28% ± 20% vs 15% ± 20%; P < .01)14。在台灣也有類似的報導,一名長期使用 warfarin 的置換心臟瓣膜的病人,有兩次因為服用 warfarin 而大量出血住院,多次監測 INR 值,常出現不穩定狀態,給予低劑量口服維他命K每天100 μg,併用 warfarin 後,病人 INR 值趨於穩定,之後門診追蹤,雖然有調整過 warfarin 劑量,其 INR 值皆在2之內15。有的學者使用100 μg/day,而有的臨床醫療人員使用150 μg/day,至於哪一種劑量的 vit. K 最適合輔助香豆素衍生物,讓 INR 比較不會上下波動?荷蘭學者進行一項隨機雙盲試驗,共計400位病人服用 phenprocoumon 或 acenocoumarol (美國、台灣常用的 warfarin 是一種合成的香豆素 (coumarin) 衍生物,在歐洲,常用的香豆素衍生物是 phenprocoumon 或 acenocoumarol),分成四組,分別為 phenprocoumon 或 acenocoumarol 併用安慰劑組、併用維他命K 100 μg、併用維他命K 150 μg、併用維他命K 200 μg。INR 維持在治療區間內的時間,相較於安慰劑組,100 μg 組增加2.1% (95% CI: -3.2% - 7.4%),INR 維持在治療區間內的時間150 μg 組增加2.7% (95% CI: -2.3% -7.6%),INR 維持在治療區間內的時間200 μg 組增加0.9% (95% CI: -4.5% - 6.3%),150 μg 組看似最佳,但其實與100 μg、200 μg 組沒有統計差異,所以各種維他命K劑量 (100 μg、150 μg、200 μg) 效果都差不多,但證實低劑量維他命K可以改善服用香豆素衍生物時的 INR 波動16。本文的建議劑量使用低劑量維他命K為每天100 μg。

台灣可取得之口服維他命K製劑,例如聯邦司脫勞維丹糖衣錠,每錠含有維他命K 25 μg。還有銀寶善存,每錠含有維他命K 30 μg。

陸、其他改善策略

要注意的是,只要 INR 達到治療區間,就不隨意更換 warfarin 廠牌,以免療效又產生劇烈波動。注意藥物交互作用,應考慮更換沒有交互作用的藥品。

柒、結論

Warfarin 是臨床上常用的抗凝血劑,由於更新、更安全的抗凝血劑 (例如口服的 Dabigatran) 尚未普及,且需密切注意新藥上市後監測結果之際,warfarin 仍具有其不可撼動的地位,本文建議藥師積極參與病人照護,避免藥物交互作用、以及使用低劑量維他命K,盡量使用同一廠牌 warfarin,將可能有助於 warfarin 療效穩定、降低 INR 波動。

參考資料:

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Management of Warfarin-Related INR Fluctuations

Chen Hung-Yi1, Tsai Pei-Yu1, Tang Chang-Chen2
Department of Pharmacy, Tainan Sin-Lau Hospital1
Division of Pharmacology, National Tainan Institute of Nursing2

Abstract

Warfarin is indicated for the prophylaxis and treatment of venous thrombosis, pulmonary embolism, and atrial fibrillation with risk of embolism. However, warfarin has a narrow therapeutic window and there is inter-ethnic (eg. genetic polymorphism) and inter-individual differences (eg. alcoholism, smoking, nutrition status and vitamin K intake ) in warfarin dose requirements and may cause international normalised ratio (INR) fluctuations. Recently, there is a case report mentioned about unexpected rise in INR after stopping warfarin. This makes determining the therapeutic dose difficult. Overdose of warfarin may cause serious bleeding while underdose may cause thrombosis or embolism. INR fluctuation is a common and important clinical problem required to be resolved. In this article, we are going to introduce interventions that can be helpful in resolving warfarin-related INR fluctuations in order to improve medication safety of patients.