壹、前言¹

脊髓側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 最早在1869年由 Charcot 所提出，也稱為 Lou Gehrig's disease (以紐約洋基隊棒球選手為名)，為一漸進性神經退化疾病 (progressive neurodegenerative disease)，因侵犯大腦或是脊髓中的神經細胞，運動神經元漸進性退化而導致肌肉無力、失能甚至是死亡，病人平均存活時間約3-5年。

貳、流行病學²

根據歐洲與北美在2007年的資料顯示，其發生率約1.47-2.7人/100,000/年，盛行率為2.7-7.4人/100,000/年。依中華民國運動神經元病友協會的統計資料顯示，目前台灣約有800多人罹病。依種族來看，高加索人種有較高的罹病率。年齡分布方面，在40歲之後會每十年逐漸上升，在70-80歲時達高峰，之後會逐年下降。65-70歲之前，以男性佔多數，70歲之後，則兩性趨向均等。危險因子的探討方面，年紀和家族史皆為可被確立的因素。

參、臨床表徵與診斷³

ALS 合併有上下運動神經元症狀，上運動神經元 (upper motor neuron, UMN) 因直接去神經化造成無力、萎縮和肌纖維自發性收縮的結果；而下運動神經元 (lower motor neuron, LMN) 則因脊髓神經側皮質退化造成反射過強和痙攣現象。ALS 臨床表徵依 E1 Escorial 全球聯邦神經學標準 (Revised E1 Escorial World Federation of Neurology criteria) 就 UMN 及 LMN 不同程度分為五個等級：臨床確診 ALS (clinically definite ALS)、臨床極可能 ALS (clinically probable ALS、臨床可能性－實驗數據證實 ALS (clinically probable-laboratory-supported ALS)、臨床可能的 ALS (clinically possible ALS) 和懷疑可能 ALS (clinically suspected ALS) 五種類型。

ALS 約80%的病人會有不對稱肢體無力表現，上肢開始的預兆通常為手部無力，可能會拿不住東西，或在從事精細動作時出現困難，像是寫字、打字、拉拉鍊或扣釦子，使日常生活執行活動時動作不靈敏。下肢肌無力可能伴隨痙攣性步態，平衡感差、自發性彎曲肌痙攣與踝關節抽搐影響步態。延髓症狀則以構音困難 (dysarthria) 和吞嚥困難 (dysphagia) 為代表，說話變慢，容易咳嗽或是嗆到。

疾病進展的模式，60-70%病人會由單側上肢或下肢進展到對側上下肢。另外，延髓開始的個案會傾向往上肢蔓延，然後到對側上肢。少部分 ALS 病人會產生漸進性吞嚥困難，增加吸入性肺炎的機率，必須以鼻胃管或是積極處理分泌物的方式處理；而較嚴重的漸進性神經肌肉呼吸衰竭，須以氣切或是終生使用呼吸器方式進行，最終常成為病人死亡的主因 (見圖一)。

 

 

肆、藥品治療^1,4

ALS 病理機轉呈現多重因子、基因因素及分子組成互相影響，包含過度氧化、傳達神經興奮毒性會興奮 glutamate 的釋放、粒線體功能失常、神經軸突傳導功能損害。Riluzole (2-aminobenzothiazole，商品名 Rilutek) 是唯一經美國食品藥物管理局 (FDA) 通過對 ALS 存活有影響力之藥品，可使 ALS 病人延長存活時間或延後使用機械呼吸器的時間。

2009年 AAN (American Academy of Neurology) 認為 riluzole 是種安全且有效藥品，以減緩 ALS 惡化程度為目的。AAN 提出 riluzole 的適應症如下：(一) E1－Escorial criteria 臨床確診 ALS (clinically definite ALS) 及臨床極可能 ALS (clinically probable ALS)。(二) 症狀持續少於五年。(三) 肺活量大於60%預測值。(四) 無氣切的病人。

Riluzole 的機轉如下：(一) 對 glutamate 的釋放具有抑制作用 (glutamate為造成神經元退化的因子)。(二) 電壓依賴型鈉離子通道的去活化作用。(三) 可能干擾神經傳導物質與興奮性胺基酸接受體之結合。

Riluzole 口服生體可用率約60%，血漿蛋白結合比率達96%，主要與白蛋白和脂蛋白結合，因此高脂肪食物會減低藥品吸收。藥品排除率半衰期為12小時，藉由 cytochrome P450 enzyme1A2 代謝，因此藥效可能被 CYP1A2 inhibitors 所影響：例如 theophylline 和 caffine 可能減少 riluzole 排除速率。Riluzole 建議劑量為每日服用兩次，每次50 mg，劑量增加其療效無相對的加強，反而副作用會增加。最常見的副作用包括衰弱無力 (15%-20%)、噁心 (12%-21%)、眩暈、胃腸疾病、肺功能減弱 (10%-16%) 和肝功能異常 (SGPT↑)，嗜中性白血球減少症少見。Riluzole 會造成肝臟胺基轉移酵素上升，大致有一半接受 riluzole 治療的 ALS 病人會出現麩丙酮酸轉胺脢 (ALT) 超過正常值上限 (upper limit of normal, ULN) 的情形，8%病人增加至3倍 ULN，2%增加5倍 ULN。因此 riluzole 治療前3個月每個月必須作肝功能檢查，之後每三個月做一次。

伍、結論⁴

針對 ALS 藥品控制治療療效受限，riluzole 是唯一對存活率有影響的藥品，且可以減緩 ALS 的惡化程度。建議 ALS 病人每日服用 riluzole 2次、每次50 mg，一般而言對於症狀持續小於5年，或肺活量達60%預測值，或無氣切患者使用 riluzole 較有效果，另外對於一些衍生出來的症狀處理用藥，也可以減輕病人的不適 (表一)。

 

表一 脊髓側索硬化症病人症狀治療用藥⁴

Symptom	Medication	Dosage
Sialorrhoea	Amitriptyline	12.5-125 mg hs
	Atropine sulphate	0.4 mg q4-6h 1-2 ophthalmic drops SL q4-6h
	Glycopyrrotate	1-2 mg tid
	Hyoscyamine sulphate	0.125-0.25 mg q4h
Sialorrhoea	Diphenhydramine	25-50 mg tid
	Scopolamine transdermal patch	0.5 mg behind ear q72h
Emotional lability / pseudobulabar affect	Dextromethorphan/quinidine	20 mg/10 mg bid
	Amitriptyline	12.5-125 mg hs
	SSRI antidepressants	20-100 mg qd
	Mirtazapine	15-30 mg hs
	Venlafaxien	37.5-75 mg bid-tid
Fatigue	Amantadine	100 mg AM, Noon
	Modafinil	100-200 mg qAM
	Pemoline	18.75-93.75 mg qd
	Bupropion SR	150-450 mg qd
	Fluoxetine	20-80 mg qd
	Venlafaxine	75-225 mg qd
	Methylphenidate	10 mg bid-tid
	Pyridostigmine	60 mg tid
Depression	Mirtazapine	15-30 mg hs
	SSRI antidepressants	20-100 mg qd
	TCAs	20-150 mg qd
	Venlafaxine	37.5-75 mg qd
Anxiety	Diazepam	2-10 mg tid
	Lorazepam	0.5-2 mg bid-tid
	Buspirone	10 mg tid
	SSRI antidepressants	10-100 mg qd
	Mirtazapine	15-30 mg hs
Spasticity	Baclofen	10-60 mg tid
	Dantrolene	25-100 mg tid-qid
	Tizanidine	2-9 mg qid
	Benzodiazepines	2-10 mg tid
Cramps	Vitamin E	400 IU tid
	Phenytoin	300 mg hs
	Diazepam	2-10 mg tid
Urinary urgency	Oxybutynin	2.5-5 mg bid
	Amitriptyline	12.5-75 mg hs
	Tolterodine	1-2 mg bid
	Oxybutynin patches	3.9 mg qd
Impaired sleep	Zolpidem	5-10 mg hs
	Zaleplon	5-10 mg hs
	Amitriptyline	12.5-125 mg hs
	Mirtazapine	10-30 mg hs
Impaired sleep	Temazepam	7.5-30 mg hs
	Chloral hydrate	500-10000 mg hs
Constipation	Docusate	240 mg qd
	Magnesium hydroxide	30-60 mL prn
	Bisacodyl	10-15 mL prn
	Lactulose	15-30 mg qd
	Magnesium citrate	75-150 mL bid
SL = sublingual; SR = slow release; SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor; TCAs = tricyclic antidepressants

 

參考資料：

1. Cheah BC, Vucic S, Krishnan AV, Kiernan MC: Riluzole, neuroprotection and amyotrophic lateral sclerosis. Curr Med Chem 2010;17(18):1942-199. Review.

2. Worms PM: The epidemiology of motor neuron diseases: a review of recent studies. J Neurol Sci 2001; 191:3.

3. Brooks BR, et al: EI Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. (2000)

4. Gordon PH, et al: Amyotrophic lateral sclerosis: pathophysiology, diagnosis and management. CNS Drugs 2011 Jan;25(1):1-15.