類澱粉樣蛋白 (amyloid) 於19世紀中期被描述為似臘狀 (lardaceous) 的物質，西元1838年 Scheiden 將其形容為植物澱粉，因這些組織沉澱物如同澱粉一樣可以與碘反應而呈色，西元1854年 Rudolph Virchow 首先採用 amyloid 這個名詞來形容澱粉樣蛋白，西元1922年 Bennhold 使用剛果紅將澱粉樣蛋白於偏極光顯微鏡下呈現出蘋果綠雙折射^1,2。

Primary amyloidosis 罹病率約為每年每百萬人有8人，平均診斷年齡為63歲，約10%病人年齡低於50歲，未經治療病人的中位存活期大約13個月，10年以上中位存活期小於5%，當疾病侵犯到心臟系統導致心衰竭的病人中位存活期僅只有4個月^3,4。

貳、致病機轉

B淋巴球因受抗原刺激進而成熟為能分泌抗體對抗外來物的漿細胞，漿細胞增生失調性疾病即是此過程失去了調節不受控制所造成。漿細胞分泌之免疫球蛋白包含兩條重鏈以及兩條輕鏈，有五種重鏈亞型包括 (M、G、A、D、E)，輕鏈則有κ或λ兩種，primary amyloidosis 起因於免疫球蛋白κ或λ輕鏈形成不溶性纖維沉積物堆積在心臟、腎臟、肝臟、舌頭、神經和血管系統而導致器官功能異常甚至死亡⁵。

參、臨床症狀

常見症狀分別有腎病症候群30%，肝臟腫大24%，充血性心臟衰竭22%，腕隧道症候群21%，神經病變17%，姿態性低血壓12%⁶。其他相關症狀包括有：心跳不規則、降低腸胃道臑動、降低腎上腺以及其他內分泌功能、勃起障礙、眼睛周圍紫斑及瘀傷、巨舌症以及凝血障礙⁷。

肆、治療

一、一線化學治療

(一) Melphalan 併用 Prednisolone (文獻證據等級 A；level Ib )

當病人無法實行或不願意接受造血幹細胞移植時，melphalan 加上 prednisolone 為治療的首選之一，用法為 melphalan 0.15 mg/kg/day PO 1- 7 days 加上 prednisolone 0.8 mg/kg/day PO 1- 7 days，每六週治療一次，整體反應率為28%，中位存活期18-29個月，相關的副作用有骨髓毒性、全血球細胞減少、急性骨隨性白血病、禿髮、葡萄糖耐受降低、胃潰瘍、傷口延遲癒合、肺部纖維化等^8,9。

(二) Melphalan 併用 Dexamethasone

除了以 melphalan 併用 prednisolone 來治療外，另一種首選治療為 melphalan 加上 dexamethasone，用法為 melphalan 0.22 mg/kg/day PO 1- 4 days 加上 dexamethasone 40 mg/day PO 1- 4 days ，每28天一個療程，整體反應率為67%，完全反應率33%，中位存活期5.1年，治療相關的死亡率4% (treatment related mortality 簡稱 TRM)，若病人有心臟病變特別是心臟衰竭時降低 dexamethasone 劑量20 mg/day 1-4 day，以減少體液滯留加重心臟衰竭的症狀，但同時也會降低治療效果 (完全反應率降低為16%)。另外當病人復發時，仍可重複投與 melphalan 加上 dexamethasone 治療^8,10。

(三) Vincristine、Doxorubicin、Dexamethasone 組合性化療 (VAD 療法; 文獻證據等級B; level III)

VAD 療法也可以做為一線治療，用法為 vincristine 0.4 mg/day IVF 1-4 day 加 doxorubicin 9 mg/m² IVF 1-4 day 合併口服 dexamethasone 40 mg/day on day 1-4, 9-12 and 17-20，每28天一個療程，相關副作用有周邊以及自主神經病變、白血球減少、血小板減少、禿髮、知覺異常、麻木感以及水分滯留等。治療反應率60-80% (完全反應者有10-25%)。整體存活期：50個月，而治療相關的死亡率：7%。

另考量 doxorubicin 與 vincristine 的心臟與神經等副作用，所以大於70歲病人、心臟衰竭、自主神經或週邊神經病變等病人不適合使用 VAD 療法 (文獻證據等級C ; Level IV)^8,11。

二、二線化學治療

(一) Thalidomide 併用 Dexamethasone (文獻證據等級 C; Level IV)

其用法為 dexamethasone 20 mg/day PO 1-4 day，每21天一個療程。為了減少 thalidomide 的副作用，起始劑量由睡前50 mg 開始，視病人耐受性每兩周緩慢增加劑量，可至最高每天400 mg，整體反應率48%，完全反應率19%，TRM 0%。治療相關的副作用高達65%，其中以有症狀的心跳減慢為最常見 (25%)，其他副作用如嗜睡、便秘、周邊神經病變與靜脈血栓。也因副作用比率高，所以列為上述一線治療失敗或造血幹細胞移植後復發的治療選擇⁹。

(二) Bortezomib 併用 Dexamethasone

Bortezomib 是一個強效蛋白解體可逆性抑制劑 (proteasome inhibitor)，可以引發部分腫瘤細胞株的細胞凋亡 (apoptosis)，被用於治療多發性骨髓瘤，目前也可用於類澱粉樣蛋白病變的二線治療，或是造血幹細胞移植沒有獲得完全反應的病人再追加2至3個療程的輔助治療 (adjuvant therapy)，促使病人可以達到完全反應。用法是以3-5秒的時間靜脈注射 bortezomib 1.3 mg/m² 於 day 1，4，8，11加 dexamethasone 40 mg/day 1-4天，每21天一個療程，整體反應率81%，完全反應率47%，整體存活期18.7個月。副作用為貧血、疲勞、水腫、姿態性低血壓、神經毒性、白血球以及血小板降低，姿態性低血壓。NYHA 第二級 (紐約心臟協會心衰竭分級) 以上的心衰竭病人容易發生grade 3以上的副作用 (42% :6% P=0.001)，因此嚴重心臟病變的病人不適合使用 bortezomib with dexamethasone^9,10,12,13。

三、 高劑量 Melphalan 合併自體造血幹細胞移植 (HDM/ASCT)

由1998年開始使用 HDM/ASCT 來治療類澱粉樣蛋白病變，雖然整體反應率以及完全反應率有較好的表現，但 TRM 也相對高出許多13-43%，因此只有約20%的病人符合造血幹細胞移植的篩選標準如表一^14,15。研究發現，當符合篩選標準的病人接受 HDM/ASCT 治療時，可降低 TRM 以及提高存活率。此種治療需要求病人在無菌室中接受治療，先給予皮下注射 G-CSF 5 mcg/kg Q12H 共5天，接著進行血球分離術使收集到的 CD34+ cell 達到2×10⁶/kg 以上，若無法收集到足量的 CD34+ cell 可重複上述步驟，之後依病人年齡以及腎功能的狀態先接受高劑量的 melphalan 100-200 mg/m²，隔天再把 CD34+ cell 輸注回病人體內，依病人血小板以及白血球低下的情況給予 G-CSF 以及輸血¹⁵。沒有獲得完全反應的病人可以追加2至3個療程的 thalidomide/dexamethasone 或 bortezomib/dexamethasone 的輔助治療，促使病人可以達到完全反應¹⁰。文獻報告相關的整體反應率、整體存活期以及 TRM 詳列於表二¹⁴。

 

表二 造血幹細胞移植整體反應率、整體存活期以及 TRM

Reference	Number of patients	Haematological response (%)	Overall survival	TRM (%)
Comenzo et al (1998)	25	62 (CR)	68% at 24 months	NS
Moreau et al (1998)	21	30	57.5% actuarial 4-year survival	43
Mollee et al (2004)	20	56	60 months	35
Skinner et al (2004)	356	40 (CR)	55 months	13
Gertz et al (2005c)	171	68	>6 years for responders	NS
(Cohen et al (2005)	45	79	76% at 18 months	4.4
Jaccard et al (2005)	25	64	48 months	24
Schonland et al (2005)	41	50 (CR)	89% at 2 years	7
Seldin et al (2006) (age >65 years)	65	32 (CR)	48 months	10.3
Perfetti et al (2006)	22	55 (36% CR)	68 months	14
Goodman et al (2006)	91	66	63 months	23
Sanchorawala et al (2007c)	62	67 CR (56% ITT)	Not reached	8

CR, complete response; NS, not specified; ITT, on intention to treat analysis

TRM, treatment-related mortality

 

四、 HDM/ASCT 與 Melphalan/Dexamethasone 的比較

至目前為止僅只有一篇試驗發表 HDM/ASCT 與 melphalan/dexamethasone 的治療優劣，研究中將100位病人以隨機分配成兩組來比較，中位存活期為分別22.2與56.9個月 (HR 0.57；95% CI 0.32-0.99；P 0.04)，其中 HDM/ASCT 治療組的病人 TRM 高達24%，因此 HDM/ASCT 並未優於傳統化學治療並且伴隨較高的副作用以及 TRM 發生率。因此除非病人符合 HDM/ASCT 的治療標準且醫師有足夠的治療經驗與醫療設備，則可建議病人接受 HDM/ASCT，反之，則以 melphalan based regimen 化學治療為首選治療^9,10,15。

五、異體造血幹細胞移植

因此治療相關的死亡率高達40%，若病人曾接受過全身放射線治療時，甚至 TRM高達50%，因此臨床施行率並不常見¹⁴。

伍、症狀治療

當類澱粉樣蛋白沉澱於各種重要器官時，會影響各器官的功能，進而導致器官的衰竭。以下簡單介紹各項器官功能衰減或不適時的建議處理方式。

一、導致腎病症候群與腎衰竭

若有水腫可給予 loop diuretics，若 loop diuretics 治療失敗則可以給予高劑量的 thiazides 或保鉀利尿劑。末期腎臟病變需考慮透析治療 (文獻證據等級C；Level IV)⁸。

二、導致鬱血性心臟衰竭

此類問題可使用利尿劑以及 ACEI (文獻證據等級C; Level IV)，若使用 digoxin 時須注意可能在正常治療濃度下就產生心臟毒性 (文獻證據等級C; Level IV)⁸。當有心律不整時，可使用 amiodarone，但需注意 β-blocker (具有心肌收縮負性效應) 以及鈣離子管道阻斷劑 (恐惡化舒張性心功能衰竭) 為治療禁忌 (文獻證據等級C; Level IV)^1,8。

三、導致姿態性低血壓

可使用 fludrocortisone 100-200 μg/day 或 midodrine 2.5 mg tid (文獻證據等級C)⁸。

四、引發出血症狀

可使用抑制纖維蛋白溶解 (anti-fibrinolytic agents) 的藥品，如 tranexamic acid (文獻證據等級 C; Level IV)⁸。

五、引發腸胃道症狀

腸胃道吸收不良或是腸胃道假性阻塞時可能需要長期給予靜脈營養輸注液。嚴重的腹瀉可以使用 octreotide 治療 (文獻證據等級C; Level IV)⁸。

陸、結論

Primary amyloidosis 是最常見的一種類澱粉樣蛋白病變。處置與診療計畫必須清楚簡潔的與病人或其照護者溝通與選擇治療方法，早期發現早期治療可以大大提高治療效果與預後，除非病人符合 HDM/ASCT 的治療標準且醫師有足夠的治療經驗與醫療設備，才可考慮使用 HDM/ASCT 來治療，否則還是建議以 melphalan 為基本的化學治療為主，以減少病人的不適與副作用並且可降低治療相關的死亡率。

參考資料：

1. Khan MF, Falk RH: Amyloidosis. Postgraduate Medical Journal 2001 Nov;77(913):686-693.

2. Kyle, RA: Amyloidosis: a convoluted story. Br J Haematol 2001; 114:529-538.

3. Comenzo RL, Amyloidosis: Current Treatment Options in Oncology 2006 May;7(3):225-236.

4. Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC, et al: An overview of the use of high-dose melphalan with autologous stem cell transplantation for the treatment of AL amyloidosis. Bone Marrow Transplantation 2001 Oct;28(7):637-642.

5. Solomon A, Weiss DT, Wall JS: Immunotherapy in systemic primary (AL) amyloidosis using amyloid-reactive monoclonal antibodies. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 2003 Dec;18(6):853-860.

6. Gertz MA, Rajkumar SV: Primary systemic amyloidosis. Current Treatment Options in Oncology 2002 Jun;3(3):261-271.

7. Cannon JD, Pullen RL, Rushing JD: Managing the patient with amyloidosis. Dermatology Nursing 2004 Jun;16(3):225-234.

8. Guidelines Working Group of UK Myeloma Forum; British Commitee for Standards in Haematology, British Society for Haematology: Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2004;125:681-700.

9. Prognosis and treatment of immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis and light and heavy chain deposition disease.2012 UpToDate®.

10. Palladini G, Merlini G: Transplantation vs. conventional-dose therapy for amyloidosis. Curr Opin Oncol 2011;23:214-220

11. Sezer O, Schmid P, Schweigert M, et al: Rapid reversal of nephritic syndrome due to primary systemic AL amyloidosis after VAD and subsequent high-dose chemotherapy with autologous stem cell support. Bone Marrow Transplantation 1999;23:967–969.

12. Efstathios K, Ashutosh D, Wechalekar, et al: Bortezomib with or without dexamethasone in primary systemic (light chain) amyloidosis. J Clin Oncol 2010;28:1031-1037.

13. Lamm W, Willenbacher W, Lang A, et al: Efficacy of the combination of bortezomib and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Am Hematol 2011;90:201-206.

14. Wechalekar AD, Hawkins PN, Gillmore JD: Perspectives in treatment of AL amyloidosis. British Journal of Haematology 2007; 140(4):365-377.

15. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, et al: High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. NEngl J Med 2007; 357:1083–1093.