比薩症候群為一種罕見的急性或遲發性肌張力障礙 (pleurothotonus)，主要由於 dopamine 路徑阻斷所致。病理特徵為身體不由自主持續側屈且頭偏向一側，上身歪斜而呈現類似「比薩斜塔」之型態¹。PS 主要確診的基本症狀包括：軀幹肌張力持續性障礙、脊椎歪曲一側且輕度向後，且身體其他部位無張力異常，輔助確診的症狀包括走路姿勢體態異常，而當造成體態異常之原因去除後即可獲得改善。造成 PS 的危險因子，包括長期使用典型或非典型抗精神病藥品、女性、年齡、器質性腦損傷等。PS 的案例雖少，但由於其特徵明顯，在精神科藥品使用上仍值得我們多加注意。

貳、病例報告

一位47歲男性個案，身高165.2公分，體重53公斤，診斷為妄想型精神分裂症 (paranoid schizophrenic disorders)、肢體疼痛 (pain in limb)、錐體外疾病及不正常動作疾患 (extrapyramidal diseases and abnormal movement disorders)，長期使用單一藥品 flupentixol 6-9 mg hs (表一)，治療精神疾病約兩年時間狀況穩定。於2009年4月17日個案主訴近日持續性的下肢抖動、肌肉僵硬以及坐躺不安，嚴重影響其生活，由於個案有靜坐不能 (akathisia)、焦躁不安等情緒激動之症狀，4月17日起開始服用 trihexyphenidyl 5 mg tid 以及 propranolol 20 mg qid 治療症狀，個案入院時的生化檢驗值 (表二)：白血球11.66 10³/uL、嗜中性白血球76.2%、肌酸激酵素1684 IU/L、膽紅素6.5 mg/dL，皆有較高之情形。4月23日其肌肉僵硬之症狀依然未見改善，軀幹傾斜超過45度、右肩膀傾斜、臉部僵硬、情緒低落，診斷為藥品所造成不自主運動障礙－比薩症候群 (pleurothotonus，遲發性肌肉張力異常)，故於4月23日將藥品更換至 zotepine 100 mg hs，5月7日口乾症狀明顯，身體傾斜症狀些許好轉，醫囑調整藥品劑量，原本使用 trihexyphenidyl 5 mg tid、propranolol 20 mg qid 以及 zotepine 100 mg hs 劑量調降為 trihexyphenidyl 5 mg bid、propranolol 10 mg qid 以及 zotepine 50 mg hs，5月15日身體傾斜症狀明顯改善，比薩症候群隨之消退。

 

使用 Naranjo Algorithm 評估後 Naranjo Score 為5分 (表三)，極有可能為長期使用 flupentixol 所引起之藥品不良反應。

 

表三 藥物不良反應評估表 (Naranjo Algorithm scale)

 

參、討論

Flupentixol 為一抗精神病用藥，其藥品之作用機轉與 D2 受體有較高之親和力，但對於5-HT 之受體亦有阻斷之作用。Flupentixol 為典型抗精神病藥品，相較於其他精神科藥品之受體親力較高 (圖一)，因此雖然鎮靜作用及自主神經系統副作用較少，但其錐體外徑路症候群較明顯^2,3；5-HT 受體之阻斷亦有引發錐體外徑不良反應之機會 (例如：fluoxetine、paroxetine 等)。Stübner S (2000) 針對1990至1997年間多中心藥品安全性監測，研究45,000例精神病人群中，比薩症候群的發生率佔所有群體的0.04%，其中因使用抗精神病藥品所致比薩症候群之發生率為0.06%，再針對這些發生不良反應的群體做細項分析，服用 flupentixol 治療精神疾病所致比薩症候群之發生率為3.7%⁶。

 

 

病人入院時，白血球偏高、肌肉僵直之症狀類似惡性症候群 (neuroleptic maligant syndrome) 之初期症狀，白血球數值偏高，因此一開始可能會誤以為是感染所致，但其不自主運動障礙的發生、軀幹彎曲傾斜超過45度，加上個案長期單一使用 flupentixol，因此可懷疑為 flupentixol 所引起之比薩症候群症狀。多數文獻指出比薩症候群的發生，通常為精神科藥品長期使用所致^5,7，個案使用 flupentixol 約兩年時間，期間症狀穩定，一般抗精神病藥物在使用3-6個月以後會趨於穩定治療，但可能由於多巴胺受體長時間受到抑制，多巴胺等神經傳導物質系統不平衡，以及多巴胺受體過度敏感 (hypersensitivity)^5,7，進而導致比薩症候群的發生。個案在改以 zotepine 治療後比薩症候群消退，因此可確定為使用 flupentixol 所引起之不良反應。

比薩症候群為一罕見精神科藥品不良反應症狀，好發於女性 (女性：76.47%；男性：23.53%)，就年齡分佈以大於60歲族群佔多數 (<40 y/o: 5.88%；40-59 y/o : 35.29%；>60y/o :58.82%)^1,6。臨床上引起比薩症候群之不良反應除了較常被提及的非典型抗精神病藥品外，情緒穩定劑 (如 vaproic acid)、抗憂鬱劑⁵ (如amitriptyline)、阿茲海默氏症藥品 (如 donepezil, galantamine) 等皆有被提出與比薩症狀群有關^5-7。

肆、結論

臨床上目前對於比薩症候群的案例報告較為罕見，一些精神科用藥之副作用皆有被提及與此症狀相關^5-7。雖然在治療上尚未被確立其治療準則，但精神科藥品在治療上應使用最低有效劑量並密切監測病人之反應以防止不良反應的發生。若發生比薩症候群之症狀，應先減少劑量或停止用藥，若要重新使用抗精神病藥品時，應選擇較低效價或新一代非典型的抗精神病藥品，併用抗膽鹼藥品，才能盡可能降低此類不良反應之風險。

參考資料：

1. Quirino C, Stevin Z, Homero V : Pisa syndrome induced by rapid increase and high dosage of risperidone. Arq Neuropsiquiatr. 2008 ; 66（4）: 896-897.

2. 沈武典 : 21世紀臨床精神藥物學。2011; 3 : 223-233.

3. Bertram G. Katzung: Basic & Clinical Pharmacology. Nine edition ; 29 : 462-466.

4. David E, Golan: Principles of pharmacology –the pathophysiologic basis of drug therapy. Second edition ; 12:185-201.

5. Suzuki T, Kurita H, Hori T et al : The pisa syndrome (pleurothotonus) during antidepressant therapy. Biological Psychiatry 1997 Jan 15 ; 41(2) : 234-236.

6. Stübner S, Padberg F, Grohmann R et al: Pisa Syndrome （Pleurothotonus） : Report of a multicenter drug safety surveillance project. The Journal of Clinical Psychiatry. 2000 August 2000 ; 61(8) : 569-574.

7. Suzuki T, Matsuzaka H: Drug-induced Pisa syndrome （pleurothotonus）: epidemiology and management. CNS Drugs 2002 ; 16(3) : 165-174.