根據國際糖尿病聯盟 (International Diabetes Federarion, IDF) 的統計資料¹，在2011年全世界20-79歲的44億成年人口中，糖尿病盛行率為8.5%，相當於3億6千多萬人，醫療保健支出至少四千六百五十億美元，占該年齡層總醫療保健支出的11%，而台灣所屬的西太平洋地區，平均盛行率為8.3%，並與本區1,708,300人死亡有關，在台灣，糖尿病盛行率更高達9.6%。且根據 IDF 的預估，2030年全球糖尿病盛行率將增加至8.9%，相當於5億5千多萬人，西太平洋地區的盛行率也將來到8.5%¹，屆時糖尿病及相關併發症所造成的死亡及經濟上的負擔更將是令人無法想像。雖然，半個多世紀以來胰島素、metformin、sulfonylurea、thiazolidinedione、α-glucosidase inhibitor 陸續上市，已經大幅降低第二型糖尿病的相關併發症及死亡率，但不幸的是，英國糖尿病前瞻性研究 (U. K. Prospective Diabetes Study; UKPDS) 指出^2-4，當糖尿病被診斷出來時，胰臟β細胞分泌胰島素的功能就已經衰退到剩下50%左右 (β細胞的衰退早在診斷糖尿病前12年就已開始發生)⁵，雖然胰島素阻抗性隨著罹病期增加會逐漸趨緩，但即使接受上述藥物治療，β細胞功能仍會隨著罹病期的延長每年以4%的速度衰退，初罹患糖尿病以單一藥物達到控制目標的三年後，有50%病人需要增加另一種用藥，罹病九年後，使用多種藥物才能達控制目標 (糖化血紅素 HbA1C<7%) 的病人更高達75%⁶，這往往造成病人對自己喪失信心，因此，早期診斷、積極治療 (intensive therapies) 或併用 GLP-1 agonist、DPP4 inhibitor，以延遲或甚至逆轉β細胞衰退，成為糖尿病治療的新趨勢。

貳、 第二型糖尿病治療指引與執行時遭遇的困境

目前，美國糖尿病學會/歐洲糖尿病研究學會 (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes; ADA/EASD) 對於第二型糖尿病的治療指引 (圖一)⁷，仍是以生活型態改變及併用 metformin 作為初始治療建議 (每次訪視時均須強調生活介入的重要，並每三個月監測 HbA1C 直到 HbA1C 小於7%後，改半年監測一次)，當初始治療失敗而須併用另一種藥物時，可選擇胰島素或 sulfonylurea，當病人 HbA1C 大於8.5%或出現高血糖症狀時，胰島素則是首選，若仍無法達成目標，建議開始或更積極的使用胰島素，此時，sulfonylurea 應逐漸減量或停用。

 

 

某研究使用經信效度檢定的中文版胰島素治療評估量表 (The Insulin Treatment Appraisal Scale, ITAS)⁸，評估第二型糖尿病病人對於胰島素治療的認知，結果，以口服降血糖藥物治療的個案相較於已接受胰島素治療個案，有較高比例認為使用胰島素意味著用飲食或口服藥來控制糖尿病已經失效、糖尿病變得更糟、生活較無彈性、害怕用針注射自己、浪費時間、限制活動、正確注射胰島素是困難的，反之，接受胰島素治療的個案，有較高比例認為使用胰島素能預防糖尿病的併發症、協助良好控制血糖、會更有活力，但會造成體重增加 (8% vs. 40%, p<0.001)，此外，在“使用胰島素會增加低血糖的危險”(39% vs. 40%)、“注射胰島素是疼痛的”(58% vs. 46%) 等項目，在兩組個案間並無顯著差異；針對不同教育程度、不同胰島素注射器及不同注射時間 (1年為界)，對胰島素治療的認知，也無顯著差異。因此，儘管胰島素的使用既有效又符合經濟效益，但顯然口服降血糖治療病人對胰島素有許多錯誤認知，而使用胰島素的病人也對體重增加、低血糖及注射疼痛感到困擾。錯誤的認知、擔心無法正確注射胰島素、怕痛或害怕注射，可透過認知衛教、強化正向態度、指導注射技巧 (含現場試打體驗及回覆示教)⁹、依照病人胖瘦選擇合適針頭等方式克服，但體重增加與可能發生低血糖，卻是無法透過上述衛教方式克服的障礙，造成醫療團隊與病人對積極治療卻步。以 GLP-1 (glucagon-like peptide-1) 為基礎發展出的新一代降血糖藥物，正好能提供另外一種治療選擇。

參、GLP-1 的生理角色

血糖恆定與體內多種荷爾蒙 (例如：胰臟β細胞製造的胰島素及 amylin、α細胞製造的昇糖素、腸道L細胞分泌的 GLP-1 及 glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GIP 等) 有關，其中，GLP-1 扮演角色包括：促進葡萄糖依賴型胰島素分泌、恢復對血糖上升的第一相及第二相胰島素反應¹⁰、延緩胃排空速率、抑制餐後昇糖素的分泌與降低食慾，更有動物實驗指出 GLP-1 可以刺激β細胞的增殖與分化以預防糖尿病¹¹，但 GLP-1 在體內會快速被 dipeptidyl peptidase IV (DPP4) 分解，導致半衰期僅1到2分鐘，使得 GLP-1 在應用上受到限制，為了克服 GLP-1 半衰期過短的困境，能抵抗 DPP4 分解的 GLP-1 analogs 及 DPP4 inhibitors 應運而生。

肆、 GLP-1 analog 的使用時機及療效比較¹²

除了2009年在國內上市的 exenatide (Byetta) 外，長效型 GLP-1 analog：liraglutide (Victoza) 與 exenatide extended release (Bydureon) 分別於2010年與2012年1月獲得 FDA 核准上市。

Liraglutide 為人體 GLP-1 類似物，透過短鏈脂肪酸以非共價方式與血清白蛋白結合以減緩被 DPP4 降解，排除半衰期達13小時。Liraglutide 可作為飲食及運動外的單一治療藥物，也可合併其他口服降血糖藥，第一週以0.6 mg QD 為起始劑量以降低腸胃道不適，隨後再調整為1.2 mg QD，最高劑量為1.8 mg QD，肝腎功能不足無須調整劑量。研究指出，liraglutide (1.2 mg、1.8 mg) 單獨用於初診斷糖尿病的病人，相較於 glimepiride (8 mg) 在52週後，有較高比例受試者能達到控制目標 (HbA1C≤7%)，HbA1C 降幅分別為0.84%、1.14%、0.51%；用於已使用 metformin 仍控制不佳的病人，HbA1C 控制與 glimepiride (4 mg) 不相上下，而相較於 sitagliptin (100 mg)，則可有較明顯的 HbA1C 降幅 (-1.24%, -1.5% vs. -0.9%)，而 liraglutide (1.8 mg) 相較於 exenatide (10 μg) 則能顯著降低 HbA1C (-1.12% vs.-0.79%)。相較於安慰劑、sitagliptin、insulin 及 glimepiride，liraglutide 能顯著降低體重1.4-3.5 kg，相較於 exenatide (10 μg)，體重減輕及副作用發生率則相仿。常見副作用 (10-40%) 為噁心、嘔吐、腹瀉，單一使用時低血糖發生率較 glimepiride 低 (10% vs. 24%)。雖然 liraglutide 與胰臟炎的相關性尚未被證實，但若服用期間出現持續嚴重腹痛，應考慮是否與胰臟炎相關，並建議停藥。此外在鼠類研究中，liraglutide 被指出與良性及惡性甲狀腺C細胞腫瘤有關，但因人類C細胞遠少於鼠類，因此，是否在人體會造成相同副作用尚無定論，故不建議有甲狀腺髓質癌 (medullary thyroid cancer, MTC)、多發性內分泌癌第二型 (multiple endocrine neoplasia syndrome type 2, MEN2) 病史或家族史病人使用。

伍、 DPP4 inhibitor 的使用時機及療效比較¹²

目前，在國內已上市的 DPP4 inhibitor 有 sitagliptin (Januvia)、saxagliptin (Onglyza)、linagliptin (Tradjenta)、vildagliptin (Galvus)，上述藥物療效相近，但僅 sitagliptin (Januvia) 被核准可併用胰島素，而 Alogliptin 則仍在臨床實驗中。

Saxagliptin 可單獨使用亦可與 sulfonylurea、metformin、thiazolidinedione 併用，建議劑量為2.5 mg 或5 mg QD，用於中度或重度腎功能不全 (GFR≤50 mL/min) 或與強效 CYP3A4/5 抑制劑併用時，建議將劑量減為2.5 mg QD。

Linagliptin 可單獨使用亦可與 sulfonylurea、metformin、thiazolidinedione 併用，建議劑量為5 mg，與 sulfonylurea 併用時較易發生低血糖，需減低劑量，該藥物主要 (80%) 以原型經由腸肝系統 (膽汁) 排除，肝、腎功能不全者無須調整劑量，但若與強力 CYP3A4 或 P-glycoprotein 誘導劑併用，可能導致療效不如預期，建議改用其他降血糖藥物。

Vildagliptin 被核准用於已使用 metformin、sulfonylurea 或thiazolidinedione 後，血糖仍控制不佳的第二型糖尿病病人，可與上述任一藥物併用，但併用兩種以上的三合一治療，其療效及安全性尚未確立，建議劑量為50 mg BID，與 sulfonylurea 併用時，建議50 mg QD，輕度腎功能不全無須調整劑量，但中重度腎功能不全或肝功能不全的病人 (AST 或 ALT 大於正常值上限2.5倍) 則不建議使用。

此類藥物不建議做為第二型糖尿病的初始治療藥物，但若病人 (尤其體重過重者) 無法耐受或禁忌使用 metformin、sulfonylurea 及 thiazolidinedione 時，則可做為第一線治療用藥，能降低 HbA1C 約0.5-0.8%，降幅與thiazolidinedione相近但不如 metformin (1-2%)。

陸、結論

ADA/EASD 治療指引指出，當初始治療失敗 (尤其病人 HbA1C 大於8.5%或出現高血糖症狀時)，胰島素應為下一階段治療藥物之首選，研究指出早期且積極的使用胰島素治療，能減少高血糖造成的β細胞衰退，改善胰島素的分泌，但體重增加 (積極治療下，平均增加8.7公斤¹³)、低血糖及注射劑型等因素，使胰島素與第二型糖尿病病人間存在層層心理與生理上的障礙；GLP-1 analogs 及 DPP-4 inhibitors 雖具備體重降低與不易低血糖等優勢，而 GLP-1 analogs 更有長效劑型上市，但因臨床使用經驗不足、昂貴與缺乏長期的效益及安全性相關研究，目前仍不建議用做第二型糖尿病的初始治療藥物。因此，除了考慮併用新一代藥物外，平日對於第二型糖尿病病人提供心理支持與建立對胰島素的正確認知是很重要的，對於即將接受胰島素治療的病人，正確的施打技巧及低血糖衛教更是重要，身為藥師應可在這方面盡一份心力。

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