AIDS 是由感染 human immunodeficiency virus (HIV) 引起免疫系統的破壞，造成伺機性感染及癌症的發生，甚至導致死亡，而伺機性感染的發生與 CD4 數量有密切關係 (圖一)，其中 CD4 count < 200 cells/µL 為 PCP 的高危險群，藉由以下案例，討論關於 PCP 的治療藥物及初、次級預防。

 

 

貳、案例報告

一、基本資料

一位41歲男性病人，過去沒有任何系統性疾病，也沒有抽菸、喝酒及其他過敏史，因持續兩週的呼吸短促於2011/12/02入院，在急診作流感快篩及 PCR 檢驗均為陰性，入院臆斷為肺炎，住院經過、用藥紀錄及檢驗數值如表一至表三。

 

 

參、討論

一、 肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis jerovecii pneumonia，PCP)

肺囊蟲最早由 Carlos Chagas 於1909年發現，2001年命名為 Pneumocystis carinii，目前已正式命名為 Pneumocystis jirovecii，藉以區分感染人類與感染動物的不同種類，Pneumocystis jirovecii 早先被歸類於原蟲 (protozoan)，現在則由於其核酸 RNA、基因型及細胞壁成分，Pneumocystis jirovecii 已被確認為黴菌 (fungi) 的一種。

肺囊蟲肺炎 (PCP) 是由 Pneumocystis jirovecii 引起的肺部感染，為 AIDS 患者最常見的伺機性感染之一，常見症狀為漸進式的呼吸短促、發燒、無痰咳嗽及胸部不適，於數天至數週內惡化，當臨床症狀及影像學檢查疑似 PCP 時，可藉由引痰 (sputum induction) 檢體的染色鏡檢來診斷，若痰液為陰性時，可取支氣管灌洗液 (BAL) 來複檢，少部分患者則需取肺部組織切片。由於 PCP 的高死亡率，因此對於高危險群的患者進行預防給藥是相當重要的，以下討論 PCP 預防用藥 (包括初級及次級預防)、治療用藥，及對首次診斷為 AIDS 的患者開始給予反轉錄病毒治療的時機。

(一) 預防用藥

1.對象：

(1)初級預防 (primary prophylaxis)：目前台灣及美國衛生及公共服務部 (Department of Health and Human，DHHS) 指引^1,2，均建議 CD4 cell count < 200 cells/μL 或曾有口咽念珠菌感染 (oropharyngeal candidiasis) 的患者，應開始接受 PCP 的初級預防。

(2) 次級預防 (secondary prophylaxis)：曾發生 PCP 的患者，且 CD4 cell count < 200 cells/μL。

2.選擇藥品：

首選藥品為口服 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) 160/800 mg/day 或80/400 mg/day，若患者因服用 TMP-SMX 發生輕微的皮膚過敏，可給予抗組織胺藥緩解症狀，但若發生嚴重的過敏或毒性 (如肝毒性或白血球低下等)，可用 dapsone 100 mg qd 取代 (若無採購或庫存的醫療院所可向疾病管制局申請)。懷孕婦女亦應使用 TMP-SMX，但因 trimethoprim 會通過胎盤而影響胎兒葉酸的代謝，建議補充葉酸減少出生缺陷³。

3.停止時機：

若患者在接受 ART 後 CD4 cell count 上升至>200 cells/μL，並持續三個月以上，則可以停止初級及次級預防，但若 CD4 cell count 降至200 cells/μL 則須重新開始。但根據一篇2011年文獻回顧⁴，在使用 ART 後若能有效壓抑 HIV 病毒量 (如< 50 copies/mL)，對於 CD4 count 為101-200 cells/μL 的患者，仍能有效降低 PCP 的發生 (0.48 cases/100 person-years，95% CI 0.06-0.89)。因此，對於無法忍受藥品副作用的患者，若對 ART 療效反應佳且可以有效控制病毒量，於 CD4 count ≥ 100 cells/μL 時即可停止次級預防，這點在台灣疾病管制局出版的指引中亦有提到¹。

(二) 治療用藥

PCP 治療為給予 TMP-SMX (TMP 15-20 mg/kg/day) 共21天，若輕症患者 (PaO2 >70 mmHg) 可用口服 TMP-SMX，若為重症患者 (PaO2 < 70 mmHg 或 A-a gradient >35 mmHg) 應使用針劑劑型，並加上口服類固醇 prednisolone 40 mg bid 5天，再40 mg qd 5天，再20 mg qd 11天，亦可給予相當於75%之 prednisolone 劑量之靜脈注射 methylprednisolone。若患者對 TMP-SMX 有嚴重過敏情況，可用 clindamycin 加上 primaquine 以完成21天的治療，若無採購或庫存 primaquine 的醫療院所，可向疾病管制局申請。

為什麼要加上口服類固醇呢？因為在開始治療的2-3天，因病原體死亡造成患者強烈的免疫反應，因此在 TMP-SMX 治療開始後72小時內盡早給予類固醇，可有效壓制免疫反應，而降低患者死亡率及呼吸衰竭發生。通常在給予 TMP-SMX 後5天內臨床症狀即有改善，因此若8天後仍無改善的話，需考慮是否有其他感染同時存在，如巨細胞病毒感染等，並可將口服 TMP-SMX 更改為針劑劑型⁵。

(三) 開始 ART 的時機

對新發現的 AIDS 患者若發生 PCP 時，表示其免疫力已相當低，容易再併發其他伺機性感染，因此儘早開始 ART 以重建免疫是刻不容緩的，然而決定開始 ART 的時機，須考慮免疫重建發炎症候群 (Immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)，所謂的 IRIS 是指 HIV 患者接受 ART 治療後，病毒量有明顯下降且淋巴球數開始回升，因此對於過去潛在的感染或是已獲得控制的伺機性感染，可能因為免疫系統的改善而足以產生發炎反應。IRIS 通常發生於 ART 開始一週至數月內，abacavir 的過敏表現可能與 IRIS 相似，兩者須做區別，發生 IRIS 時仍應持續有效地治療潛在感染，通常 IRIS 就會逐漸緩解，若是嚴重的 IRIS 可給予類固醇或非類固醇抗發炎藥 (non-steroidal anti-inflammatory agent，NSAID) 緩解症狀，但類固醇的給予須考量副作用的發生。根據 ACTG 5164試驗結果⁶，早期給予 ART (定義為伺機性感染治療開始兩週內) 相較於延遲治療 (治療開始兩週後) 的死亡率較低外，CD4 count 上升>50 cells 的時間較短 (3.9 versus 8.1 weeks)，且兩組發生 IRIS 的頻率相當，因此目前指引均建議伺機性感染治療開始兩週內給予 ART^1,2。

(四) 案例討論

本例患者因持續兩週的呼吸短促入院，入院鑑別診斷為非典型肺炎 (atypical pneumonia)、心肌炎 (myocarditis)、病毒性流感 (virus influenza)、首次肺結核 (primary tuberculosis) 及 PCP，在排除其他感染可能性後，因臨床症狀及12/6 HIV 抗體陽性結果，強烈懷疑為 PCP，故於12/7開始使用 TMP-SMX 針劑240 mg/1200 mg q8h × 21天，同時給予 methylprednisolone 40 mg q8h 以減少發炎反應，12/13調降類固醇用量為40 mg q12h，在轉入感染科病房後持續調降，當12/28完成21天療程後追蹤 chest X-ray 及臨床症狀均有改善，但因患者12/12 CD4僅38 cells/μL，因此繼續口服 TMP-SMX 錠劑160 mg/800 mg qn 做為次級預防。臨床指引建議當發生 PCP 時，應儘速開始 ART 治療以減少疾病進展及死亡，但又為了減少 IRIS，建議於 PCP 治療後兩週內開始使用 ART。因考量到患者 CD4 count 過低，且併用的類固醇能降低 IRIS 的症狀，所以提早於12/16開始使用 kivexa 及 efavirenz。

藥物副作用方面，患者於12/7開始用藥後，無胃腸方面不適，但12/28抱怨皮膚紅疹有增加及發癢的現象，根據文獻以 TMP-SMX 治療 AIDS 患者的 PCP (無論有無 Kaposi's sarcoma) 有69%會發生皮膚過敏，通常為開始用藥後的1-9天⁷，加上12/27 eosinophil 6.2%，因此可能為 TMP-SMX 造成的過敏反應，給予 fexofenadine 180 mg qd 後症狀改善。另外，患者於12/12鉀離子為5.4 mEq/L，根據文獻在使用 TMP-SMX 9.8天後，鉀離子平均上升1.1 mmol/L⁸，因此可能為 TMP-SMX 造成患者鉀離子上升，醫師處方 kalimate 5 g tid *4d，12/19追蹤鉀離子降為4.9 mEq/L，另外患者的肝腎功能及血液指數均正常。

患者開始接受 PCP 治療後，呼吸短促症狀逐漸改善，但若 PCP 療程中出現急速惡化，且患者 CD4 count 僅38 cells/μL，則需考慮巨細胞病毒 (cytomegalovirus，CMV)肺炎。患者12/7 BAL CMV shell vial culture：positive 3顆/SLIDE，但 PCP 患者若 BAL洗出 CMV 通常為移生 (colonization)，且12/8及12/12 CMV blood antigen：negative，因此非巨細胞病毒肺炎。那麼患者是否需要 CMV 初級預防呢？考量到藥價、抗藥性的產生及長期的安全性，包括 ganciclovir 與 TMP-SMX 同樣有骨髓抑制的副作用，因此本案例醫療團隊暫不建議做對 CMV 之初級預防。

肆、結論

近年來，隨著抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy，ART) 於 AIDS 患者的使用及初級預防的認知，PCP 發生率已逐漸下降，然而仍有部分患者在不知感染 HIV 前，因持續的發燒、乾咳及呼吸短促而至醫院求診，因初期症狀輕微加上患者大多年紀輕，臨床上不易鑑別診斷為 PCP，造成延誤治療甚至死亡，藉由上述案例討論相關藥物治療，並提醒可能發生的藥物不良反應及其處理方式。

參考資料：

1. 愛滋病檢驗及治療指引，行政院衛生署疾病管制局出版 2010年10月。

2. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral guidelines for Adults and Adolescents - A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council, October 14, 2011.

3. Hernández-Díaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2000; 343:1608.

4. Costiniuk CT, Fergusson DA, Doucette S, Angel JB. Discontinuation of Pneumocystis jirovecii Pneumonia Prophylaxis with CD4 Count <200 Cells/µL and Virologic Suppression: A Systematic Review. PLoS One. 2011;6(12):e28570. Epub 2011 Dec 16.

5. Paul E Sax, Patricia A Tietjen, et al: Treatment of Pneumocystis infection in HIV-infected patients. Up To Date database, from http://www.uptodate.com/

6. Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al: Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS One 2009; 4:e5575.

7. Mitsuyasu R & Groopman J. Cutaneous reaction to trimethoprim-sulfamethoxazole in patients with AIDS and Kaposi's sarcoma. N Engl J Med 1983; 308:1535.

8. Greenberg S, Reiser IW, Chou SY, et al: Trimethoprim-sulfamethoxazole induces reversible hyperkalemia. Ann Intern Med 1993; 119:291-295.