摘要
Lamotrigine 為新一代抗癲癇藥，已廣泛使用於治療癲癇及雙極性疾患之單一或附屬療法 (add-on therapy)，一般認為本藥較傳統抗癲癇藥 (如：carbamazepine、phenytoin 及 phenobarbital) 安全，但上市後使用經驗顯示其導致之皮疹不良反應及其程度為應值得重視之議題。
藉由歷年藥害救濟審議案件結果顯示，與 lamotrigine 相關之藥害均為嚴重皮膚不良反應，且研究發現此不良反應之發生與併用藥品 (藥品-藥品交互作用) 及起始劑量過高有關係。故本研究將針對該藥疑似導致不良反應而申請藥害救濟案例加以分析及整理，以瞭解國人 lamotrigine 使用情形及不良反應之型態。
關鍵字： lamotrigine、癲癇、雙極性疾患、drug relief、adverse drug reactions、severe cutaneous reaction (SCR)
壹、前言
依據流行病學統計資料，藥物過敏反應 (drug hypersensitivity reactions) 占所有藥物不良反應案例之三分之一，約7%人口受到影響1，嚴重者可能導致病人住院、延長住院時間甚至危及生命之不良反應。許多抗癲癇藥都有可能造成皮膚過敏反應，包含 phenytoin，carbamazepine (CBZ)，及 lamotrigine (LTG) 等藥2。雖然 LTG 屬於較新一代的抗癲癇藥，但由歷年藥害救濟給付案件之藥品排名顯示，此藥引起的皮膚不良反應及其程度非絕對少見，且嚴重副作用似與併用 valproate 藥品及其起始劑量有關係3-6。
Lamotrigine 於1990年始被愛爾蘭核准上市，其後於1994年經美國 FDA 核准使用於治療局部發作癲癇 (partial seizure)；於2003年核准於治療第一型雙疾性疾患 (bipolar disorder)3。台灣同年 (1994) 經衛生署核准上市，目前共有14張藥品許可證，適應症為「癲癇 (泛發性強直陣攣性發作及簡單性或複雜性局部發作) 成人與12歲以上兒童之單獨用藥治療；成人與2歲以上兒童之輔助性治療。Lennox-Gastaut Syndrome 徵候群之治療。處於明顯鬱期之雙極性疾患情感症狀之治療，有明顯鬱期或鬱-躁期循環之雙極性疾患之情感症狀之預防」。因 LTG 引起的皮膚不良反應個案時有所聞，行政院衛生署自95年起公告相關再評估事宜，要求仿單應加註包含：「服用含 LTG 藥品可能引起嚴重皮疹包括 Stevens-Johnson syndrome (SJS) 之不良反應，且發生於兒童機率大於成人；在16歲以下小兒科癲癇患者為附屬療法，其 SJS 之發生率約為0.8%，成人約為0.3%，而成人雙極性疾患以該藥品為單一療法，其嚴重皮疹之不良反應發生率約為0.08%，做為附屬療法其發生率約為0.13%…。一般認為起始劑量過高、增加劑量過快均可能增加嚴重皮疹不良反應發生率…，故該藥品與 sodium valproate 合併治療時應特別小心其不良反應之發生」等警語，足以顯示 LTG 藥品相關之不良反應急待臨床醫療重視。故本文就歷年申請藥害救濟案件中，與 LTG 藥品相關個案整理分析，以瞭解國人之使用情形及不良反應型態，期能預防可避免的藥害。
貳、資料分析
本文彙整財團法人藥害救濟基金會自1999年至2011年間所有申請藥害救濟案件，並經衛生署藥害救濟審議委員會審定完成，包含個案基本資料、病歷記載之處方藥品名稱、劑量、疾病診斷名稱、以及案件審議結果等。案例分別以 Microsoft Excel 匯集資料並以 PASW 16.0版統計軟體進行統計分析。
參、結果
一、 疑似因使用 Lamotrigine 導致不良反應之申請案件基本資料
自1999年1月至2011年12月底止，衛生署藥害救濟審議委員會共審議1,450例申請案，獲救濟案件達755件 (52.1%)，如以藥物不良反應器官分類代碼 (System Organ Classes, SOC) 分類上述案例之藥害型態，屬於皮膚及皮下組織疾患不良反應相關者共計有469件 (佔62%)，其次為免疫系統疾患，83件 (11%) 以及肝膽疾患73件 (10%)。所有1,450件完成審議案件中，與 LTG 藥品具相關性者有34例 (2.3%)，男性有14例 (41.2%)、女性有20例 (58.8%)，平均年齡為32.4歲 (範圍2-79)。其申訴之藥害皆為藥品導致皮膚方面不良反應，其中被診斷為 SJS 有27例、TEN 為2例、藥物疹3例、多形性紅斑及抗癲癇藥過敏症候群各有1例；而所致藥害之嚴重程度屬嚴重疾病者31例 (91.2%)，死亡3例 (8.8%)；另檢視此34件案例之處方目的，用於治療癲癇有20例，雙極性疾患有13例，另有1例用於治療神經痛。
此外，檢視個案是否併用影響醛糖酸化代謝之藥品方面，其中19例併用醛糖酸化抑制劑 valproate，有4例併用醛糖酸化誘導劑 carbamazepine 或 phenobarbital。個案使用 LTG 藥品後，初次發生皮疹或皮膚搔癢之不良反應症狀平均時間為22 ± 9天 (5-42)。成人及12歲以上兒童者，其初次發生皮膚不良反應症狀平均時間為21 ± 9天 (5-42)；2至12歲兒童者，平均時間為24 ± 11天 (10-42)。相關資料整理如表一所示。
二、申請案件之處方起始劑量分析
此34件 LTG 藥害案例中，僅有3案 (8.8%) 之使用符合仿單建議之起始劑量，有20例 (59%) 並未依仿單漸進式調整劑量而直接給予維持劑量。如以藥品仿單之建議起始劑量為標準 (1倍)，成人及12歲以上兒童者之平均起始劑量為建議劑量的5.4倍 (1x-16x)；2至12歲兒童者，則平均超出4.9倍(1x-11x)。
表一 與 Lamotrigine 相關藥物不良反應案例資料
年齡 |
案件數 |
依用藥原因 (適應症) 分類 |
性別 |
是否依仿單建 議之起始劑量 |
是否併用藥品 |
平均起始 劑量 (mg) |
平均 ADR onset (天) |
不良反應類別 |
||||||||
癲癇 |
雙極性疾患 |
神經痛 |
男 |
女 |
是 |
否 |
valproate |
其他* |
無 |
SJS |
TEN |
其他† |
||||
<12歲 |
7 |
7 |
0 |
0 |
3 |
4 |
0 |
7 |
2 |
4 |
1 |
54.64 |
24±11 |
7 |
0 |
0 |
>12歲及成人‡ |
27 |
13 |
13 |
1 |
11 |
16 |
3 |
24 |
17 |
2 |
8 |
84.26 |
21±9 |
20 |
2 |
5 |
合計 |
34 |
20 |
13 |
1 |
14 |
20 |
3 |
31 |
19 |
6 |
9 |
22±9 |
27 |
2 |
5 |
|
SJS: Stevens-Johnson syndrome; TEN: toxic epidermal necrolysis
‡含3件死亡案例
*其他：包含 carbamazepine, lithium, topiramate 等藥
†其他：包含 erythema multiforme, anticonvulsant hypersensitivity syndrome.
肆、討論
以台灣藥害救濟資料顯示，藥物引起皮膚方面的不良反應發生機率最高，疑似藥品則以抗癲癇類藥及 allopurinol 為主。資料記載 lamotrigine 引發成人癲癇患者嚴重皮疹的機率約為1/500，其中約有一半 (1/1000) 被報告是 SJS；兒童發生皮疹之機率更較成人為高，比例約為1/300至1/100，而嚴重的皮膚不良反應通常在開始治療的8週內出現3,4。本研究所收集的34例中，均為與 LTG 相關之嚴重皮膚過敏案件，達85%被診斷為 SJS 或 toxic epidermal necrolysis (TEN)，個案死亡比例為8.8%，皆屬嚴重藥物不良反應。本研究以成人與12歲以下兒童分組，其兩組在不良反應發生時間上，並未顯示出差異 (21±9天vs. 24 ± 11天)，且平均值都在8週內，符合目前已知文獻記載，惟受限於研究個案均為被動通報之嚴重不良反應案件，故無法得知不同族群間在皮疹發生機率有無差異性之資料。皮疹的整體危險性似乎與 LTG 初劑量過高，並超過仿單建議之增量方式以及同時服用 valproate 等因素有強烈關聯性4-6。
Lamotrigine 是一廣泛性使用的抗癲癇藥，其藥動學性質呈線性關係，在穩定狀態下之最高血中濃度可因個別呈極大差異，但每人本身的濃度變化極小。Lamotrigine 可被 UDP-glucuronyl 酵素代謝，雖目前無證據顯示其會影響其他抗癲癇藥之藥動學性質，但 LTG 本身之半衰期 (t1/2) 卻受其他併服藥品的影響很大，一般健康成人之平均半衰期為24-35小時，如同時給予醛糖酸化誘發劑 (如：carbamazepine、phenytoin)，t1/2約縮短為14小時；若與 valproate 併服，則約會延長至70小時4。本研究顯示在併用藥品方面，有19例併用 valproate 治療，4例併用 carbamazepine 等藥，單獨使用 LTG 者有9件。合併 valproate 使用案例中，僅有2例 (10%) 符合建議治療方式；併用其他醛糖酸化誘發劑之個案，則皆未調整藥品劑量；而單獨使用案例中，有1例用藥年齡為11歲，不符該藥核准之 lamotrigine 藥品於2-12歲小兒科癲癇患者為附屬療法規定，用藥合理性宜審慎評估。
所有案件中有27件藥品使用於成人及大於12歲以上兒童，7件處方予12歲以下兒童，依據仿單所載，成人及2-12歲以下兒童之治療方法及劑量應有所區別。詳細檢視每一個案之用藥情形及仿單建議用法後，只有3件符合建議之起始劑量及增量建議方法，其餘案例皆為於初次使用時即給予維持劑量；更值得注意的是，用於12歲以下兒童之7件個案中，雖有1例有漸進式調升劑量，但其起始劑量仍偏高 (> 3倍)，最多者甚至高達建議劑量10倍，可能增加皮疹不良反應之風險。
Lamotrigine 藥品引起皮疹或嚴重皮膚不良反應 (severe cutaneous reaction, SCR) 之可能機轉，除與起始劑量過高3,4及併用藥品可能有相關性外4-6，另亦有研究指出，可能與人類白血球組織抗原 (human leukocyte antigen, HLA) B型，包含 HLA-B*1502及 B*5801等具關聯性7-11。HLA-B*1502已被證實在漢人及部分東南亞族群中，與 CBZ 引起之 SJS 有強烈相關性9,11,12，而包含 phenytoin、lamotrigine 及 oxcarbazepine 等藥在內，因皆含有與 CBZ 結構相似的芳香環，一般認為可能經由產生毒性代謝物而出現類似的交叉反應 (cross-reactivity)，故有研究建議若 HLA-B*1502基因篩檢為陽性病人，亦應避免使用 lamotrigine 等藥，以防 SCR 之發生。另 LTG 用於治療雙極性疾患時，起始劑量常因病情程度而在個體上有極大差異，同時亦有文獻指出較高劑量 (100-200 mg) 與低劑量 (50 mg) 兩組間在 SCR 發生率上並未有差異性13-15；不過臨床上 LTG 多用於附屬治療 (癲癇)，其 SCR 之發生究竟與劑量或基因型之關聯程度仍待進一步研究報告11，而本研究為回溯型研究因此收集之案例未能有其基因篩檢資訊實屬可惜。
伍、結論
事前防範勝於事後救濟、正確處方與用藥風險利益概念、注意特殊族群及可能的藥物交互作用間之劑量調整，都有助於預防並降低不良反應發生之機率。本文藉由申請案例整理 lamotrigine 藥品使用情況，然侷限於申請條件及被動性通報限制，無法綜觀整體醫療環境之藥品使用全貌，但研究已顯示出多數案例之用藥未依仿單建議之起始及漸進式劑量給藥，且確有嚴重皮膚不良反應發生。
同時依據現行藥害救濟法之規定，在正當使用合法藥品情形下所致之藥害，才符合藥害救濟之原則，而所謂「正當使用」之精神，除注意藥品之適應症外，其仿單所載之用量、用法及其注意事項、禁忌等都囊括在內。本藥除藥品仿單有詳細記載建議治療劑量及調增方法外，臨床醫事人員尤應特別留意，提醒病人服用藥品後如出現類似感冒症狀時，如：喉嚨痛、發燒、眼睛紅腫等，應留意是否為不良反應 (SJS) 之初兆，如進而出現皮疹或黏膜潰瘍時應先停藥並就醫，及早停藥通常可減緩不良反應的嚴重程度。
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Clinical Use of Lamotrigine — from Drug Injury Relief
Chih Lan-Hui, Wu Hui-Yi, Shen Chun-Yi, Angela On
Taiwan Drug Relief Foundation
Abstract
Lamotrigine (LTG), a newer antiepileptic drug (AED), has been approved as mono-therapy and add-on therapy in partial and generalized seizures and bipolar disorders. AEDs associated with increased risk of severe cutaneous reaction (SCR) including carbamazepine, phenytoin and phenobarbital are well known. Based on post-marketing surveillance data, the incidence of LTG associated allergic skin reaction occurs near 10% of patients and some cases leads to life-threatening SCR.
In the past decades, lamotrigine has become the important medication attributed to the drug relief payment for severe adverse drug reactions (ADRs) in Taiwan. We analyzed and reported the results of drug injury relief applications associated with LTG to determine whether and how the risk of serious skin reactions should be minimized in practice. The results did indicate that serious cutaneous ADRs appeared to be linked with too large starting doses without titration and with concurrent use of valproate inappropriately.
