摘要
原發性硬化膽道炎 (primary sclerosing cholangitis, PSC) 是一種慢性進行性不明原因之膽道發炎、纖維化、縮小而引起的疾病，大多數案例有潛在潰瘍性結腸炎。
PSC 有許多併發症包括膽汁淤積、膽道狹窄、膽結石與膽管炎、膽管癌、大腸癌 (患有潰瘍性結腸炎者)，可能進展為肝門靜脈高壓或肝臟衰竭。
對於 PSC 治療，期望能延遲與逆轉疾病進展，治療其併發症，但至目前為止，研究顯示並未證明治療可以減緩疾病進展，且部分藥品療效具爭議性，雖然目前有許多免疫抑制劑與抗發炎藥品被用於治療 PSC，但皆未見長期的臨床益處，少數藥品僅有短期益處。其中 ursodeoxycholic acid (UDCA) 對於 PSC 前期未發生肝臟纖維化患者之肝臟組織有明顯益處，可降低組織惡化與膽管異常，及緩解患者膽汁淤積及其併發症；但高劑量 UDCA 於治療原發性硬化膽道炎，肝功能指數雖降低，但反而增加臨床事件之風險。若病人所有治療包括藥物與其他外科方式皆無法阻止疾病進程時，唯有進行肝臟移植才能維持病人生命。
關鍵字：原發性硬化膽道炎、primary sclerosing cholangitis、高劑量、ursodeoxycholic acid
壹、前言
原發性硬化膽道炎是一種慢性進行性不明原因之膽道發炎、纖維化、縮小而引起的疾病，大多數案例 (70-90%) 有潛在潰瘍性結腸炎。PSC 有許多併發症包括膽汁淤積、膽道狹窄、膽結石與膽管炎、膽管癌、大腸癌 (患有潰瘍性結腸炎者)。PSC 可能進展為肝門靜脈高壓 (portal hypertension) 或肝臟衰竭。對於 PSC 治療有兩個主要目標：延遲與逆轉疾病進展，治療疾病進展及其併發症，但目前為止未證明治療可以減緩疾病進展，且部分藥品療效爭議性大，本文將討論各治療藥品目前之臨床療效，供專業人員參考。
貳、疾病簡介
一、病因學與發生率
原發性硬化膽道炎病因尚不清楚，可能的致病因素包括毒物、感染或自體免疫等，其中常見於自身免疫性疾病的 HLA-B8, HLA-DR3 與原發性硬化膽道炎的發病相關，因此可能與免疫調控失調及 T 淋巴細胞參與破壞膽管有關。多見於年輕男性，大多發生在20-40歲的青壯年時期，男女比例約2：1，盛行率小於8.5/100,000。
二、臨床症狀與診斷
患者通常有慢性、反覆膽管炎發作，進而造成膽道狹窄、纖維化阻塞等，臨床症狀有慢性疲倦、嚴重黃膽、脂質吸收不良與脂肪便、肝硬化症狀、肝脾腫大、肝門靜脈高壓、上行性膽管炎或膽道感染、茶色尿、肝性腦病變等。
部分患者可能無症狀，經血液學檢查後測出異常，經過核磁共振造影術或內視鏡逆行膽胰管造影術 (ERCP) 進一步的診斷檢查，最後確診原發性硬化膽道炎。
參、藥品治療
許多免疫抑制劑與抗發炎藥品曾被使用於治療 PSC，包括 ursodeoxycholic acid、steroids、cyclosporine、methotrexat、azathioprine、6-mercaptopurine、tacrolimus、D-penicillamine、etanercept 等，但是目前各治療方式仍有爭議，本文將討論各藥品治療之安全性與有效性。
一、 Ursodeoxycholic acid
Ursodeoxycholic acid (UDCA) 為目前治療 PSC 研究報告最多的藥品，使用標準劑量為15 mg/kg/day，其作用機轉為經由改善膽汁淤積，免於具細胞毒性之疏水性膽汁酸造成毒害，進而保護膽管上皮細胞，促進肝臟膽汁順利分泌，保護肝細胞對抗膽汁造成的細胞凋零。
此外使用 UDCA 被認為可改善生化檢驗值異常 (例如 aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase) 與穩定肝臟發炎 (hepatic inflammation) 現象，但未見可提高病人存活率與延遲 PSC 惡化至需要肝臟移植所需之時間。
Shi 等人於2009年進行一項針對八個隨機控制研究之統合分析，共納入465位病人，發現 UDCA 明顯改善肝臟生化檢驗數值，例如麩草醋酸氨基轉移酶 (aspartate aminotransferase)，鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase)，但對搔癢或疲倦則無效果；對於 PSC 前期未發生肝臟纖維化 (hepatic fibrosis) 患者之肝臟組織有明顯益處，可降低肝臟組織惡化與膽管異常，但此研究中多數已有明顯的肝纖維化或肝硬化病人，則未見降低其死亡率與延遲 PSC 惡化至需要肝臟移植所需之時間1。因為此類患者個案數不夠並有明顯異質性，因此無法進行適當的研究。
然而根據2010年美國肝病研究協會 (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 治療 PSC 規範，並不建議使用 UDCA 治療 PSC，原因是此藥品於中低劑量 (10 mg/kg/day) 在其療效指標 (hard-endpoints，例如死亡率或是否需要進行肝臟移植) 上未見效益；於高劑量下反而惡化病況 (20-30 mg/kg/day)；標準劑量下 (15 mg/kg/day) 則未見不良結果，因此除非未來有更多證據支持 UDCA 於治療 PSC 具有顯著療效，否則不建議常規使用2；但其中有學者建議若已停用 UDCA 的患者，其搔癢或黃疸情況增加，則應重新以標準劑量 (15 mg/kg/day) 進行治療；停用與否之決定應視病人各臨床狀況而定。
行政院衛生署彙集國內、外相關資料及臨床相關文獻報告進行整體性評估，於101年四月十三日公告含 ursodeoxycholic acid 成分藥品仿單應於「臨床試驗」處加註警語「依據一項5年隨機雙盲之臨床研究顯示，ursodeoxycholic acid 以建議治療劑量 (13-15 mg/kg/d) 的2倍 (28-30 mg/kg/d) 治療原發性硬化膽道炎 (primary sclerosing cholangitis) 之病人 (共納入150位)，結果顯示，用藥組發生臨床事件 (死亡、肝臟移植或 minimal listing criteria) 的風險為對照組的2.1倍 (p < 0.05)，也有較高發生嚴重不良事件的風險，包含靜脈曲張、肝硬化及膽道癌，63% vs. 37%，p < 0.01），此臨床試驗顯示，使用本品肝功能指數雖降低，但反而增加臨床事件風險。」，此項公告提醒醫療人員應注意高劑量 UDCA 之治療風險3。
二、類固醇
目前未有研究指出於 PSC 患者單獨使用類固醇 prednisone (10 mg/day) 或併用 colchicine (0.6 mg bid) 療法具有長期效益，且此類患者亦容易患有骨質疏鬆症，而類固醇治療則將惡化骨鬆情況。例如 Angulo 等人於2000年進行之一前趨研究，共納入21位患者，以口服 budesonide (9 mg/day) 治療 PSC，為期一年，對於血清中鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase) 與麩草醋酸氨基轉移酶 (aspartate aminotransferase)，只發現些許的改善，而股骨頸 (femoral neck bone) 骨質卻明顯的流失4。
三、免疫抑制劑
以 cyclosporine (25 mg/day) 治療 PSC 之臨床療效，發現除了降低血清中鹼性磷酸酶數值外，對疾病進程與症狀緩解並無幫助5。
曾有前驅研究，使用 MTX (15 mg/wk) 治療 PSC 共12個月，發現肝功能檢驗值及肝臟組織改善6；因此隨後進行之雙盲控制試驗，以口服脈衝 (pulse) methotrexate (15 mg/wk) 與安慰劑相較，發現以口服脈衝 methotrexate 治療者僅降低鹼性磷酸酶，對於肝臟組織並無改善現象，而膽管狹窄情況與其他肝功能檢查，兩組並無差別7。另一報告指出 methotrexate (0.25 mg/kg/wk) 併用 UDCA (13-15 mg/kg/day) 與單獨使用 UDCA 相較，前者未見治療益處且產生肺部纖維化與掉髮之副作用8。
目前未有研究評估 azathioprine 與其相似物6-mercaptopurine 治療 PSC 之臨床療效，大多是零星的案例報告，且結果之差異性大，無法有效評估分析，上述兩者多用於治療發炎性大腸疾患，對 PSC 並無改善9。
Tacrolimus 廣泛被用於移植病人預防器官排斥；曾有一項 open-label 試驗使用 tacrolimus (平均10.5 ± 2.8 mg/day) 治療 PSC，經過一年治療後，只見血清膽紅素與鹼性磷酸酶降低50%及搔癢情況改善，但是肝臟組織未見改善10。
四、其他藥品
以 D-penicillamine (250 mg Tid) 治療 PSC，對疾病進程非但毫無幫助反而出現 D-penicillamine 之副作用，例如神經性症狀惡化、骨髓病變、腎病症候群等11。
使用 etanercept 25 mg 皮下注射每兩週一次治療 PSC，治療6個月或12個月者，雖未見副作用發生，但未如期望的能降低膽道狹窄形成速度，其肝功能均未見改善，因此以 etanercept 治療 PSC 無法阻止 PSC 疾病惡化進程，但對部分膽汁淤積造成的皮膚搔癢患者有幫助12。
其他如 pentoxifylline、colchicine、cholestyramine 及 mycophenolate mofetil 亦曾被用於治療 PSC，但皆無法阻止疾病惡化。因腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF) 由肝臟中被活化之庫氏細胞釋放，在 PSC 肝臟破壞過程中扮演重要角色，因此使用 pentoxifylline 期望能阻斷 TNF 的製造，降低肝臟損害，但於臨床試驗中未達預期之效果。
五、合併療法
曾有研究合併使用 azathioprine、prednisolone 及 UDCA 治療 PSC。平均治療41個月，研究結果發現，大部分患者肝功能檢驗數值與肝臟組織獲得改善，僅有一位患者由膽道攝影發現病況惡化，另兩位因不良反應 (一位患者發燒，另一位出現肝臟毒性) 而停止治療13。另一前驅研究合併 budesonide 與 UDCA，則無臨床療效；合併 prednisolone 與 UDCA 則僅出現些許短期療效14。
另外學者於2004年進行一項隨機控制試驗，為期三年，納入80位患者使用 UDCA (13 to 15 mg/kg/day) 併用 metronidazole，因 metronidazole 可以降低腸道發炎與減少腸道對細菌內毒素 (endotoxin) 之通透性，因此可能經由抑制內毒素間接引起之肝臟發炎，改善肝臟組織惡化與促進肝功能正常。
與 UDCA 併用安慰劑相較，發現 UDCA 併用 metronidazole 組，其血清中鹼性磷酸酶與 Mayo Risk Score 之數值降低，且降低 PSC 發炎過程，並預防淤積的膽汁對肝臟進一步的傷害，使用期間副作用較多 (53%)，但未見嚴重副作用，多數為胃腸道不適之輕微副作用15。
肆、結論
目前用於治療 PSC 之藥品包括免疫抑制劑與抗發炎藥品，大多未見臨床益處，UDCA 之治療雖有爭議，但治療藥品中僅有 UDCA 單獨使用或合併療法可能有短期益處。
UDCA 於標準劑量下可以促進膽汁分泌進而降低 PSC 患者瘙癢與黃疸現象，可改善生化檢驗值異常與穩定肝臟發炎現象，但未見可提高病人存活率與延遲 PSC 惡化至需要肝臟移植所需之時間。高劑量 UDCA 於治療原發性硬化性膽道炎，肝功能指數雖降低，但反而增加臨床事件風險之風險，使用時不可不慎。
綜整上述各藥品治療，多數藥品使用有爭議或需要進行更多臨床試驗評估其有效性與安全性，僅有標準劑量之 UDCA 單獨使用或合併療法可能具有臨床益處。若病人所有治療，包括藥品與其他外科方式皆無法阻止疾病進程時，唯有進行肝臟移植才能維持病人生命。
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The Clinical Controversies in Management of Primary Sclerosing Cholangitis
Shih-Pan Yang, Cheng-Jui Kuo, Wen-Jin Tung, Su-Yu Chien
Department of Pharmacy, Changhua Christian Hospital
Abstract
Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic progressive disorder of unknown etiology. It is characterized by inflammation, fibrosis, and stricturing of biliary ducts in the liver. Most of cases have underlying ulcerative colitis.
PSC is associated with many complications including cholestasis, dominant stricture formation, cholelithiasis and cholangitis, cholangiocarcinoma, and colon cancer (in patients with concurrent ulcerative colitis). In addition, PSC may follow a progressive course resulting in portal hypertension and liver failure.
There are two major goals of treatment in PSC, including retardation and reversal of the disease process, management of progressive disease and its complications. A variety of immunosuppressive and antiinflammatory agents have been studied in patients with PSC. Unfortunately, none has shown conclusively a long term effect to this disorder. The standard dose of ursodeoxycholic acid (UDCA) in early stage PSC without fibrosis may be helpful. It has a benefit in liver histology and a trend toward a reduction in histologic deterioration and improvement of cholangiographic abnormalities. High dose UDCA therapy is associated with improvement in serum liver tests in PSC, but it does not improve survival and was associated with higher rates of serious adverse events. Liver transplantation is the treatment of choice for patients with advanced liver disease due to PSC when medication and other surgical methods are invalid.
