摘要
2010年美國食品藥物管理局 (U.S. Food and Drug Administration，FDA) 核准denosumab 注射藥用於治療骨折高風險之骨質疏鬆的停經婦女，它是一個全新機轉的藥。Denosumab 是人類 IgG2 單株抗體，會與 RANKL 結合，使得 RANKL 無法與 RANK 相互結合，進而造成蝕骨細胞之前驅細胞無法分化成成熟之蝕骨細胞，因此可降低骨質溶蝕作用並提高皮質骨及小樑骨的骨量與強度。2011年 FDA 也核准 denosumab 用於預防實體腫瘤轉移骨骼相關疾病。
關鍵字：停經後婦女骨質疏鬆症、骨轉移、denosumab、osteoporosis、skeletal-related events、bone metastases
壹、前言
骨質疏鬆症的特點是骨密度低、骨組織和結構的惡化、損害骨骼強度、增加骨折風險。依世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 的定義在髖關節或脊柱骨質疏鬆症的骨質密度 (BMD; bone mass density; bone mineral density; 骨礦物質密度) 小於或等於2.5以下平均標準偏差1。
停經後婦女由於雌激素下降，活化 kappa B 型細胞核因子之受體的配體 (receptor activation of nuclear factor kappa B ligand；簡稱 RANKL) 上升，導致成骨細胞和破骨細胞之間的不平衡，出現骨質溶蝕作用增加。
Denosumab 是人類免疫球蛋白 G2 (immunoglobulin G2；簡稱 IgG2) 的單株抗體，它會與 RANKL 結合 (RANKL 是一種對蝕骨細胞形成、功能與存活極為重要的細胞)，可阻止 RANKL 活化其接受體，使得 RANKL 無法與 RANK 相互結合進而造成蝕骨細胞之前趨細胞無法分化成成熟之蝕骨細胞，因此可降低骨質吸收的溶蝕作用 (bone resorption)，並提高皮質骨及小樑骨的骨量與強2。
貳、目前的研究重點
一、停經後婦女骨質疏鬆症
(一) 停經後婦女骨質疏鬆症有兩重要試驗
1.第一個試驗：
在2009年的 FREEDOM 研究3，它是一個大型的跨國性、有安慰劑對照的隨機試驗，病人被隨機分派到皮下注射 denosumab 60 mg 與安慰劑兩組，每6個月給予一次，為期36個月。所有病人每天都補充至少1000 mg 的鈣和維生素D。年齡為60-90歲，腰椎或全髖關節骨質密度T值介於-4至-2.5。並且使用口服雙磷酸鹽都少於3年，且距最後一次使用雙磷酸鹽至少12個月以上。排除對象包括：本身有會影響骨質代謝的病況或已使用口服雙磷酸鹽，在過去5年中曾使用過靜脈注射的雙磷酸鹽、氟、鍶；在研究開始之前的六週內曾使用荷爾蒙取代療法、類固醇、副甲狀腺素或其衍生物、選擇性雌激素受體調節劑 (簡稱 SERM)、tibolone、calcitonin 或 calcitriol…等；維生素D血中濃度低於12 ng/mL。
主要試驗終點是觀察有無新的脊椎骨折發生。次要試驗終點是首次發生非脊椎骨折時間和首次發生髖部骨折的時間。
總共徵召7,868名婦女。平均年齡為72.3±5.2歲，兩組人口學特徵無差異。36個月後82%的病人完成此項試驗。可以有效降低脊椎骨折風險約達68%，可以有效降低髖關節骨折風險約達40%，以及降低其他骨骼骨折風險約達20%。沒增加癌症、感染、心血管疾病、延遲骨折癒合或低血鈣的風險。並且未出現顎骨壞死和其他嚴重的不良反應。
2.第二個試驗：
2009年的另一個第三期的隨機雙盲試驗4，比較 denosumab (每6個月皮下注射60 mg) 與 alendronate (每週口服70 mg)。總共收納1189位脊椎或髖關節骨質密度T值小於-2.5的停經後婦女。兩組人口學特徵、骨密度無差異。每位病人每天都給予大於鈣500 mg 與維生素 D 400 IU 補充。
主要試驗終點是觀察12個月後髖骨骨密度變化。次要試驗終點包括在股骨頸、股骨粗隆 (trodranter)、腰椎和橈骨三分之一處骨密度變化。
結果發現在第12個月時 denosumab 相對於 alendronate 能有效提高髖關節的骨密度 (3.5% vs 2.6%, p < 0.0001)。並且 denosumab 比 alendronate 更能增加骨密度，治療的差異分別是股骨頸 (0.6%)、股骨粗隆 (1%)、腰椎 (1.1%)、橈骨三分之一處 (0.6%) 的骨密度 (p < 0.0001)。並且兩組之間發生的不良反應並沒有顯著差異。
二、預防骨骼相關事件
Denosumab 除了被 FDA 核可用於停經後婦女的骨質疏鬆症外，同時也被核准用於實體瘤骨轉移病人，預防骨骼相關事件 (skeletal-related events, SREs)，包括病理性骨折、脊髓壓迫需要手術或輻射治療。
(一) 轉移性乳癌有兩重要試驗
1.第一個試驗：
針對乳癌骨轉移病人 (之前未使用過雙磷酸鹽) 的一個多中心，隨機，第二期試驗5，評估五種不同劑量 denosumab 與靜脈注射雙磷酸鹽的療效和安全性。
本研究主要試驗終點是看第13週尿中 N-telopeptide (需用尿中 creatinine 校正 [uNTx/Cr]) 的變化。UNTx 是一種骨代謝標記，上升表示會增加 SREs 發生、病情惡化和死亡的風險。255位病人被隨機分派到 denosumab 每4週30 mg (n = 42)，每4週120 mg (n = 42)，每4週180 mg (n = 43)，每12個星期60 mg (N = 42)，或每12個星期180 mg (N = 43)。43位病人則接受靜脈注射雙磷酸鹽 (zoledronic acid, pamidronate, or ibandronate)。病人也都同樣給予口服鈣和維生素D的補充。
次要試驗終點的療效則在第25週時，看 uNTx 比基準值降低 > 65%病人的比例，降低 > 65%表示在研究上期間至少減少一個 SRE 發生，並評估其安全性 (追蹤到57週)。
各組人口統計學無太大差異，僅 denosumab 治療的病人年齡略高於雙磷酸鹽組。
結果發現 denosumab 各組皆可抑制 uNTx，其中每4週120 mg 抑制 uNTx 的比例最大。預計約95%的病人在治療後 uNTx 達到90%的抑制。整體而言，denosumab 各組總計74%可達到降低 > 65% uNTx 的標準而在靜脈注射雙磷酸鹽只有63%。平均達到降低 > 65% uNTx 的時間 denosumab 是13天而雙磷酸鹽則是29天。試驗期間首度發生 SRE 的時間兩組之間是相似的，分別是 denosumab 9%而雙磷酸鹽16%。最常見 SREs 是骨折。
不良反應與嚴重不良反應的發生率是相似的，不良反應的發生率和 denosumab 劑量之間沒有明顯關係。雙磷酸鹽組常出現發熱，關節痛，乏力等現象，denosumab 則常見噁心和疲勞。
根據第二期的結論，以 denosumab 每4週120 mg 為標準劑量進行第三期試驗。
2.第二個試驗：
隨機、雙盲的第三期試驗6，收納乳腺癌骨轉移病人，比較 denosumab 和 zoledronic acid 兩組，在試驗期間首次發生與之後發生 SREs 的時間，並評估安全性和耐受性。所有病人都必需之前未接受過靜脈注射雙磷酸鹽，且試驗期間每天都給予大於鈣500 mg 與維生素 D 400 IU 的補充。
Denosumab 組共收入1,026人而 zoledronic acid 組1020人。Denosumab 組，每4週皮下注射120 mg ，靜脈注射安慰劑：zoledronic acid 組每4週靜脈注射4 mg，皮下注射安慰劑。在平均追蹤34個月期間，就預防首次發生 SREs 部份 denosumab 明顯優於 zoledronic acid，減少18%發病風險 (P =0.01)。Zoledronic acid 組平均首發時間26.5個月；而 denosumab 組在分析時的中位數尚未達到。而續發的 SREs，denosumab 組也優於的 zoledronic acid，有23%的改善 (P = 0.001)。不過兩組對於病情惡化的時間或整體存活率都沒有差異。
在安全性和耐受性方面，兩組沒有明顯差異 (包括總發生率、感染率、顎骨壞死)。比較特別的是，zoledronic acid 組出現腎臟相關的不良反應事件，而 denosumab 組較常出現低血鈣。
(二) 轉移性前列腺癌
一個收納前列腺癌骨轉移病人來比較每個月注射 denosumab 120 mg 與 zoledronic acid 4 mg，針對其首度發生 SRE 時間與發生率研究的多中心隨機試驗7,8。
結果發現 denosumab 可減少18%首度發生 SRE 的風險 (P =0.008)。Zoledronic acid 組平均首發時間為17.1個月；denosumab 組則為20.7個月。而續發的 SREs，denosumab 組也優於的 zoledronic acid，有18%的改善 (P = 0.004)。但兩組對於病情惡化的時間或整體存活率都沒有差異。在 uNTx 的指標改善方面，denosumab 也是有更好的表現。
在安全性和耐受性方面，兩組沒有特別差異。而 denosumab 較常出現低血鈣 (12.8% vs. 5.8%)。
(三) 其他轉移性癌症與多發性骨髓瘤
一個隨機，有安慰劑對照之多中心雙盲試驗9，收納非乳癌、前列腺癌骨轉移實體瘤與多發性骨髓瘤病人來比較 denosumab 每個月120 mg (886人) 與 zoledronic acid 4 mg (890人) 的首度發生 SRE 時間與發生率。
結果 denosumab 減少16%首度發生 SRE 的風險 (P =0.0007)。不過平均首發 SREs 時間與續發的時間，兩組並無差異。對於病情惡化的時間或整體存活率以及在安全性和耐受性方面，兩組也都沒有明顯差異。
但分析各種不同的腫瘤發現，就整體存活率而言，denosumab 可有效降低非小細胞肺癌風險21%，但增加多發性骨髓瘤風險126%。故 FDA 核可 denosumab 用於實體瘤骨轉移的病人預防 SREs 的發生，但不建議用於多發性骨髓瘤。
參、結論
Denosumab 為一全新機轉藥品，FDA 核准其用於治療停經後婦女骨質疏鬆症。除此之外 denosumab 亦可用於實體瘤骨轉移的病人預防 SREs 的發生 (表一)。與雙磷酸鹽相比，denosumab 的療效更勝一籌 (表二)，且不良反應發生率相似；加上腎功能不全病人無法使用雙磷酸鹽藥品，可選擇使用 denosumab；denosumab 皮下注射，簡易又快速，無須等候。不過 denosumab 並不適用於多發性骨髓瘤，加上本身副作用仍然需做更審慎的考量 (包括低血鈣、顎骨壞死等)。總之，denosumab 應該是日後實體瘤骨轉移和骨質疏鬆症病人另一項新的選擇。
表一 Denosumab 簡介
作用 機轉 |
Denosumab 是一種對人類 RANKL 具有親和力及專一性的人類IgG2 單株抗體。Denosumab 的分子量約為147 kDa，並且是透過基因工程技術在哺乳類動物 (中國倉鼠卵巢) 的細胞中製造而得。 |
適應症 |
治療停經後婦女骨質疏鬆症、預防實體瘤骨轉移相關疾病。 |
劑量 |
停經後婦女骨質疏鬆症：denosumab 60 mg 每六個月皮下注射。 預防實體瘤骨轉移相關疾病：denosumab 120 mg 每四星期皮下注射。 建議每日需補充鈣1000 mg，維生素D 400-800 IU。 |
劑量 調整 |
腎功能不全不須調整劑量；嚴重腎功能不全的病人 (ClCr <30毫升/分鐘或透析) 則要密切監測血中鈣質。 |
懷孕 分級 |
C 會經乳汁分泌 |
小兒 劑量 |
未確立 |
常見不 良反應 |
皮膚炎，濕疹，四肢酸痛，低血鈣。 |
嚴重的 副作用 |
感染，顎骨壞死，續發性惡性腫瘤。 |
藥物相 互作用 |
Denosumab 可能增強免疫抑製劑的作用，增加嚴重感染的風險。 |
注意 事項 |
低鈣血症： 副甲狀腺功能減退、甲狀腺/副甲狀腺手術、患有營養吸收障礙症候群的病人，建議治療前和治療期間監測鈣和礦物質 (磷和鎂) 的血中濃度。 |
表二 Denosumab 與 Zoledronic acid 第三期隨機試驗之比較
癌症類別 |
首次 SREs 發作時間 (月) |
首次發作與續發SREs 時間 |
整體存活率 |
病情惡化的時間 |
乳癌 |
NR v 26.4 (HR,0.82; 95% CI, 0.71 to 0.95; P=0.01) |
rate ratio, 0.77; 95% CI, 0.66 to 0.89; P= 0.001. |
HR, 0.95; 95% CI, 0.81 to 1.11; P=0.49. |
HR,1.00;95%CI, 0.89 to 1.11; P=0.93. |
前列腺癌 |
20.7 v 17.1 (HR 0.82 ; 95% CI: 0.71 to 0.95; p =0.008) |
HR 0.82 ; 95% CI: 0.71, 0.94 ; p = 0.004. |
HR 1.03 ; 95% CI: 0.91, 1.17 ; p = 0.65. |
HR 1.06; 95% CI: 0.95, 1.18; p = 0.30. |
實體瘤 (不包括乳癌與前列腺癌) 和多發性骨髓瘤 |
20.6 vs 16.3 (HR, 0.84; 95% CI, 0.71 to 0.98; P =0.0007). |
rate ratio, 0.90; 95% CI, 0.77 to 1.04; P=0.14 |
HR, 0.95; 95% CI, 0.83 to 1.08; P 0 .43) 非小細胞肺癌： HR 0.79, 95% CI, 0.65 to 0.95) 多發性骨髓瘤： HR 2.26 (95% CI, 1.13 to 4.50) |
HR, 1.00; 95% CI, 0.89 to 1.12; P=1.0 |
Abbreviations: SREs, skeletal-related events; HR, hazard ratio; AEs, adverse effects; NSCLC, non–small-cell lung cancer; NR, not reached.
參考資料：
1. National Osteoporosis Foundation. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2010.
2. Prolia中文仿單
3. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361:756-765.
4. Brown JP, Prince RL, Deal C, et al: Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
5. Lipton A, Steger GG, Figueroa J, et al: Randomized active controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol. 2007;25:4431-4437.
6. Stopeck A, Lipton A, Body JJ, et al: Denosumab compared with Zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28:5132-5139.
7. Fizazi K, Carducci MA, Smith MR, et al: A randomized phase III trial of denosumab versus Zoledronic acid in patients with bone metastases from castration-resistant prostate cancer. Presented at: American Society of Clinical Oncology; June 4–8, 2010; Chicago, IL.
8. Fizazi K, Bosserman L, Gao G, Skacel T, Markus R. Denosumab treatment of prostate cancer with bone metastases and increased urine N-telopeptide levels after therapy with intravenous bisphosphonates: results of a randomized phase II trial. J Urol. 2009;182:509-516.
9. David H. Henry, Luis Costa, Francois Goldwasser, et al: Randomized, double-blind Study of Denosumab versus Zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011;29:1125-1132.
Denosumab for Treatment of Osteoporosis and Bone Metastases
Zheng-Ren Lin1, Szu-Wen Tseng2
Department of Pharmacy, Chung Shan Medical University Hospital1
School of Medicine, Chung Shan Medical University2
Abstract
Denosumab has been approved for treating high fracture risk of osteoporosis in postmenopausal women by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in 2010. It is a drug of entirely new mechanism. Denosumab is a human IgG2 monoclonal antibody that inhibits the binding of receptor activation of nuclear factor kappa B ligand (RANKL) to RANK receptors located on the surface of osteoclasts and their precursor cells. This inactivation prevents the formation, function, and survival of osteoclasts, and then reduces bone resorption, allowing for growth in cortical and trabecular bone. An improvement in BMD (bone mass density) has been demonstrated with the use of denosumab. In 2011, FDA also approved denosumab for prevention of skeletal-related events in bone metastases from solid tumors.
