摘要

甲狀腺亢進是內分泌系統常見疾病，依年紀、疾病嚴重度及亢進種類有多種治療選擇；在台灣以藥品控制為主，其他治療包括放射性碘治療及手術治療；又各治療可相互影響，如抗甲狀腺藥品不僅用於接受放射性碘治療或手術前的短期治療，也可作為主要治療，而其副作用則是臨床用藥安全的重點。

本文由甲狀腺亢進臨床病因出發，經簡易病生理機制探討相關治療特點，並根據研究結果佐以實務，望能提供臨床治療選擇，促進民眾健康。

關鍵字： 甲狀腺亢進、甲狀腺亢進治療藥、thionamide

壹、前言

甲狀腺亢進 (以下簡稱甲亢) 罹病率女性大約為男性之五倍，而總盛行率約為1.3%，其風險也可能隨著抽菸或不適當的碘離子攝取而增加。回溯原因，許多不同疾病皆可能造成甲亢，隨病因、患者需求不同，治療也有所差異。

貳、甲狀腺功能亢進病因與分類

最常引起甲亢的原因是 Graves' disease，約佔七成，又以年輕女性常見 (20-40歲)，其病因簡單來說即特殊免疫抗體刺激甲狀腺，進而製造過量的 thyroid hormone，患者可能合併如紅眼、複視，甚至眼球突出等眼病變。其他常見原因尚有毒性甲狀腺結節，即甲狀腺細胞成長團分泌過量 thyroid hormone；亞急性甲狀腺炎則是常見於病毒感染後所引發的發炎狀態，使內部 thyroid hormone 移轉至血液中，可能伴隨著甲狀腺腫大疼痛；另外當甲狀腺功能不足接受 thyroid hormone 補充，若服用過量也會引起醫源性甲亢。

上述疾病可由24小時放射碘吸收率作為治療相關的簡易區分；高吸收率常表示有較高 thyroid hormone 生合成，自體免疫相關的甲狀腺疾病與自主性 (autonomous) 甲狀腺組織為造成 thyroid hormone 過度製造的主因，此時 thionamide 系列藥品即可針對此機轉做介入治療。反之，較低或缺少的吸收率則表示 thyroid hormone 非處於顯著活性狀態中，而是由於過度攝取或因發炎致使釋放，甚至是異位生產等因素，如 (表一) 所示。

 

表一 甲狀腺亢進之成因

甲亢併較高放射碘吸收率	自體免疫性甲狀腺疾病	Graves' disease
		Hashitoxicosis
	自主性甲狀腺組織	自主性高功能性甲狀腺腺瘤；或稱毒性腺瘤 (toxic adenoma)
		毒性多結節甲狀腺腫 (toxic multinodular goiter)
	TSH-mediated hyperthyroidism	促甲狀腺激素垂體腺瘤 (TSH-producing pituitary adenoma)
		Non-neoplastic TSH-mediated hyperthyroidism
	Human chorionic gonadotropin-mediated hyperthyroidism	姙娠劇吐症 (hyperemesis gravidarum)
		滋養層細胞疾病 (trophoblastic disease)
甲亢併較低放射碘吸收率	甲狀腺炎	亞急性肉芽腫性甲狀腺炎 Subacute granulomatous (de Quervain's) thyroiditis
		靜息性甲狀腺炎 (silent thyroiditis, lymphocytic thyroiditis)
		Amiodarone-induced hyperthyroidism (因藥品含大量碘離子)
		放射性甲狀腺炎
		Palpation thyroiditis
	外源性 thyroid hormone 攝取	過度攝取 thyroid hormone
		Factitious hyperthyroidism
	異位性甲狀腺亢進	甲狀腺腫狀卵巢瘤 (struma ovarii)
		轉移性濾泡型甲狀腺癌 (metastatic follicular thyroid cancer)

 

參、甲狀腺亢進相關治療

甲亢治療有兩大方向，除用 β-blocker 之症狀治療，尚有 thionamide、放射碘治療 (radioiodine ablation) 或手術等方式降低 thyroid hormone 合成；據統計使用 thionamide 藥品、放射碘治療及手術相比，其復發機率分別約為37%，21%及6%¹，以下分論之。

一、β-blockers

甲亢患者，其身上β腎上腺素受體會增加，引發含心悸、心搏過速、手顫、焦慮、懼熱等交感神經過度激發之症狀。因此，若無此類藥品使用禁忌症，及早給予可減低患者不適。臨床常用 atenolol (25-50 mg/day)，優點為每日單劑量且具 β-1 selectivity，也可選擇高劑量 propranolol (> 160 mg/day)。除 sotalol、nadolol 外之 β-blockers，如 atenolol、alprenolol 及 metoprolol 不僅可緩解臨床症狀，也可抑制5'-monodeiodinase，進而阻礙 thyroxine (T4) 轉換成 triiodothyronine (T3)，降低達30% 血清中T3濃度。

β-blockers 雖具高脂溶性、高生體分佈率之優點，但達效果所需時間長，因此在急需緩解症狀的患者，併用含碘對比劑或使用 PTU 等藥是必須的²。

二、Thionamide

（一）概論

此類藥主要有 methimazole (MMI) 及 propylthiouracil (PTU)，前者因半衰期長 (可每日單劑量)、作用快速與較少副作用較受喜愛；但卻有潛在致畸胎風險。

Thionamide 不僅可用於即將接受放射性碘治療或手術前的短期治療 (4-8週)，也可作長期治療 (1-2年)；約九成患者接受甲狀腺亢進治療後可達功能正常；約一半患者在經12至18個月 (或更久) 的治療後可完全緩解，但只有三成患者可維持長期緩解，其餘則在停藥後1至2年復發。

（二）藥物動力學及藥效

除 PTU 與 MMI，在歐洲與亞洲某些地區還有 carbimazole (CBZ) 可供選擇，其便是 MMI 之降解產物。PTU 可抑制5'-monodeiodinase，進而抑制T4轉換成T3，但 MMI 無此作用；相較於 PTU，MMI 有較長半衰期，較好的甲狀腺內分佈率 (與血清濃度相比可達100倍)，且較能抑制甲狀腺攝取碘離子和促進其釋出。

MMI 較 PTU 在每日單劑量使用下有較好效果，雖然 PTU 有抑制週邊T4轉換成T3的效果，但長期控制以 MMI 較佳³。另外，比較 MMI 與 PTU 搭配後續放射碘治療，治癒率分別為78%與32%⁴。PTU 與 MMI 之比較，如 (表三) 所示。

 

 

（三）Thionamide 相關副作用

PTU 或 MM 皆可能產生如皮疹、蕁麻疹、關節疼痛或關節炎、發燒、異常味覺、噁心嘔吐等副作用。輕微症狀可藉由支持性療法或抗組織胺使用達到控制，不需停藥；腸胃道相關副作用常與服用劑量有關，在服藥初期以小劑量多頻次服用可減少不適，較重要副作用分述如下：1. 潛在致畸胎風險：MMI 可能會造成胎兒畸形，如頭皮缺陷或皮膚發育不全，也可能導致後鼻道閉鎖與氣管食道廔管⁵。2. 顆粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis)：為一少見但嚴重的併發症，發生率約0.2-0.5 %，常在治療起始的前兩個月發生，高劑量 MMI 併有較高發生率；而 PTU 則與劑量較無關，但發生率較 MMI 高⁶。若產生此併發症，可能需數天恢復期，且需預防嚴重感染症；臨床上雖可用 Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) 作為輔助治療，但確切效果仍未明。3. 再生不良性貧血 (aplastic anemia)：非常少見。4. ANCA 陽性血管炎 (ANCA-positive vasculitis)：與抗甲狀腺藥有關 (尤其是 PTU)，但相關個案數很少，常無明顯血管炎之臨床表徵，偶有肌肉、關節疼痛等非特異性症狀，嚴重可侵犯腎臟引起壞死性半月狀腎絲球腎炎 (necrotizing crescentic glomerulonephritis)，若懷疑需追蹤 ANCA⁷。5. 肝毒性：服用 MMI 的患者相對 PTU 來說較少見，近三成服用 PTU 患者在追蹤血清 ALT 有短暫升高，另伴隨著萬分之一的風險導致嚴重肝功能損傷；在孩童的肝衰竭更近千分之五。

若患者出現可能與肝功能損傷有關的臨床表徵如黃疸、暗色尿、淡色糞便、腹痛、厭食、噁心感，須審慎評估肝功能，若服用 MMI 而 ALT 大於上限，使用 PTU 而 ALT 大於2至3倍上限值，則須停用；通常肝功能不全情況不嚴重時可用 MMI 作為 PTU 之替代藥品，因多由膽汁鬱積而非直接肝細胞損傷⁸。

（四）藥品使用劑量

在治療前，先評估患者白血球數量及肝功能，在 neutrophil count 小於500 mm³或肝功能不全患者，除了少部份經審慎評估的患者外，皆不給予 thionamide⁹。

MMI 初始劑量與疾病嚴重程度相關，若有小結節形成伴隨輕微症狀則以每日10-15 mg 來做治療，經治療4到6周追蹤 TSH, Free T4, T3仍無改善可加量；而對嚴重症狀或甲狀腺腫患者，起始劑量可達每日20-30 mg，少數難以控制的患者可達每日40 mg。若因單次服用大劑量而感腸胃不適，可增加頻次以較小劑量使用，再調整回標準每日單次劑量。若欲使用 CBZ 來替代 MMI，其劑量估算約需增加40%¹⁰。

在一隨機控制實驗 (randomized control trial；RCT) 中，比較 MMI 30 mg/day、PTU 300 mg/day 及 MMI 15 mg/day 之治療效果與其副作用，發現在輕至中度甲亢患者，MMI 30 mg/day 及 15 mg/day 較 PTU 有更好的臨床及降 Free T4 效果，但也伴隨著較高副作用發生率；對於嚴重甲亢 (free T4 > 7 ng/dL) 則以高劑量 MMI 反應較佳。使用 PTU 300 mg/dL 則有最顯著白血球低下、肝毒性、癢疹等副作用。總而言之，高劑量 MMI 對嚴重甲亢患者有較好臨床表現，但仍須考慮服藥前、服藥中情況做劑量調整¹¹。

三、 碘化造影劑及碘 (Iodinated contrast agents and iodine)

嚴重甲亢或對於抗甲狀腺藥過敏患者，可能需要其他藥品治療，口服碘化造影劑如 sodium ipodate 或 iopanoic acid 具有抑制周邊T4轉換成T3，但因潛在導致 resistant hyperthyroidism 的緣故，未常規作為第一線藥品。臨床上可併用 MMI，作為甲狀腺切除術前快速矯正甲亢狀態之治療。

四、 其他治療藥品

（一）Glucocorticoids

可抑制周邊T4轉換成T3及減少 thyroid hormone 分泌，可使用於嚴重甲亢患者或甲狀腺風暴，但療效與機轉未完全明朗。

（二）鋰鹽(Lithium)

阻斷 thyroid hormone 釋放，但具毒性，臨床上不常使用。

（三）Cholestyramine

併用 MMI 可增強其降低血清T3、T4之能力，為臨床上需要快速達 euthyroid status的輔助藥物選擇。

（四）Carnitine

為周邊 thyroid hormone 拮抗劑，減少亢進。

（五）Rituximab

為一單株抗體，當此抗 CD20 單株抗體與 B-淋巴球表面之 CD20 抗原結合時，會影響 B-淋巴球之分化並阻斷其細胞週期，臨床上可改善甲亢並降低促甲狀腺激素受體抗體 (thyrotropin receptor antibody) 濃度，但其副作用 (過敏、支氣管痙攣、低血壓等) 與花費限制了臨床用途¹²。

五、放射碘治療 (Radioiodine ablation)

放射碘已普遍用於甲亢治療，在美國也是治療首選，但服用後須進行保護性隔離，以免公眾受到幅射影響，且放射碘治療可能會加劇 Graves' disease 患者之眼病變，另外對已具局部壓迫性甲狀腺腫之治療效果也不盡理想。

因國情不同，在台灣仍以抗甲狀腺藥品作為第一線治療；但雖然藥品可控制病情，卻只有三成患者能達到持續性緩解。

六、甲狀腺摘除手術

切除部分甲狀腺以減少 thyroid hormone 產量，但若切除太少，則易復發；若切除過多則造成功能低下。此外手術中若不慎傷及控制聲帶的神經或副甲狀腺，則易造成聲音沙啞或低血鈣，為後線的治療方法。

肆、結論

以上簡述了各治療優缺點，並整理相關研究資訊，不論是採用抗甲狀腺藥品、放射碘治療或是手術摘除，皆有其優點及限制，因此了解患者臨床需求及對疾病嚴重程度與臨床完善評估，搭配良好醫病溝通，才能給予完備的治療建議。

參考資料：

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3. He CT, Hsieh AT, Pei D, et al: Comparison of single daily dose of methimazole and propylthiouracil in the treatment of Graves' hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60(6): 676-81.

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A Brief Therapeutic Approach to Hyperthyroidism

Chien-Yin Hung¹, Hao-Chien Hung²
Department of Pharmacy, Yun Lin Branch of Changhua Christian Hospital¹
Taichung Hospital, Department of Health, Executive Yuan²

Abstract

Several different disorders can cause hyperthyroidism. It is essential that the correct cause be identified because appropriate therapy depends upon the underlying mechanism of the hyperthyroidism. The therapeutic approach to hyperthyroidism consists of both rapid amelioration of symptoms with a β-blocker and measures aimed at decreasing thyroid hormone synthesis － the administration of a thionamide, radioiodine ablation, or surgery.

This article mainly focused on how to determine the choice of therapy based on individual consideration of the risks vs. benefits. However, adequate communication between clinical physicians and patients would always be the first priority for medical safety and health promotion.