摘要
危急性肢體缺血是一個周邊動脈疾病進展到疾病末期的表現。由於不適當的肢體血流，導致病人休息疼痛、肢體潰瘍或壞疽。罹患周邊動脈疾病的病人，約1-3%會惡化成危急性肢體缺血。診斷出危急性肢體缺血的病人，一年的死亡率高達25%，30%的病人須作重大的截肢手術以保全性命。臨床上，這樣的病人急迫地需要立即以血管重建術來處理。本文藉由一案例的臨床實際情境，並以實證的觀點探討血栓溶解劑及前列腺素，在危急性肢體缺血治療中所扮演的角色。
關鍵字：危急性肢體缺血、周邊動脈阻塞疾病、血栓溶解劑、前列腺素
壹、前言
危急性肢體缺血 (critical limb ischemia; CLI) 為周邊動脈疾病(peripheral artery disease; PAD) 的一種嚴重臨床表現，描述病人患有慢性缺血休息疼痛、腿和腳潰瘍或壞疽。CLI 可進一步再分為急性和慢性肢體缺血：肢體灌流突然而快速的減少，會導致急性肢體缺血；這樣的症狀持續2週以上，則為慢性肢體缺血。在內科加護病房的臨床藥事照護中發現，病人或家屬往往不願或不適合血管重建術來處置 CLI。因此，本文的目的藉由回顧 CLI 臨床文獻及治療指引，並從實證的觀點探討藥物在 CLI 治療中所扮演的角色，以減少不必要的醫療資源浪費1。
貳、案例報告
范先生，80歲已婚，因中風而長期臥床，並有慢性阻塞性肺病及甲狀腺亢進病史。2011年3月17日因呼吸困難去外院看診，X光片結果顯示右下肺肺炎。之後，呼吸短促、重度呼吸窘迫且不省人事，立即插上呼吸器轉至本院急診，當天辦理住院，在內科加護病房治療。住院期間，經驗性投予抗生素治療肺炎。臨床症狀除發燒外，心跳過速 (每分鐘至少140下)，使用鈣離子阻斷劑控制。實驗室數據顯示游離甲狀腺素 (free T4) 過高及促甲狀腺素 (TSH) 過低，內分泌科醫師建議使用抗甲狀腺素及乙型阻斷劑治療甲狀腺亢進，症狀逐漸改善。
3月29日，右腳出現紫紺和偶爾發冷，立即使用前列腺素E1 (PGE1) 和 heparin，並會診心臟外科。3月30日，發燒至39℃，都卜勒超音波 (Duplex ultrasonography) 的評估結果顯示：左下肢動脈輕微動脈粥狀硬化、右下肢動脈中度動脈粥狀硬化、合併右脛骨動脈及足背動脈嚴重栓塞，外科建議以抗生素及 PGE1 持續治療。4月7日，電腦斷層血管攝影 (computed tomographic angiography; CTA) 的報告為：右側股骨動脈末梢因栓塞而90%以上狹窄。再次會診心臟外科評估，然而，他們認為病人不適合手術，建議維持藥物治療。因病況持續惡化，經與家屬討論後，於4月6日病危自動出院。
參、流行病學及預後
依據2007年泛大西洋學會聯盟 (Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease; TASCII) 估計：平均每年每百萬歐洲或北美洲人口大約有500-1000個危急性肢體缺血的新個案。急性 CLI 可導因於一個遠處的動脈栓子、急性開放性動脈血栓形成、或直接動脈受到外傷產生的血栓。有血栓的病人中，高達75%於近期有心肌梗塞或心房顫動病史。一些心血管疾病的危險因子和 CLI 相關，包括糖尿病、吸煙、年齡 (65歲以上) 和脂質異常，其風險為正常人的2-4倍1。
由於高風險的肢體喪失及致命或非致命性血管事件，快速診斷出 CLI 是非常重要的。約25%的病人於診斷 CLI 一年後死亡，30%病人進一步需接受重大截肢手術。重大血管手術後的 CLI 病人，30天的死亡率為5-6%。慢性 CLI 的患者，3年後肢體喪失率約40%。這類病人5年的整體死亡率為50%，10年則高達70%。絕大多數的死亡是由於冠狀動脈疾病或腦血管疾病。心理測驗結果顯示，CLI 病人生活品質指標幾乎等同於癌末病人1,2。
肆、治療方式
危急性肢體缺血病人的治療目標在緩解缺血性疼痛、促進潰瘍的癒合、預防肢體切除、減低心血管疾病的風險、改善病人的肢體功能及生活品質，最終希望能延長病人的生命。
目前已發展出一些治療 CLI 的措施，包括血管重建術、藥物治療甚至截肢。約50% CLI 病人接受血管重建治療；25%病人需要截肢；剩下的25%病人由於無法或沒有立即性需要做截肢手術，而以其他的醫療處置來治療 CLI。最好的治療方案為以手術或經皮血管腔內血管成形術 (Percutaneous Transluminal Angioplasty；PTA) 來進行血管重建。然而。有許多病人因為伴隨的疾病或自身不利的條件，不適合做這些處置，藥物治療仍有其必要性，不得已時，得進行截肢手術以保全性命。
一、適合血管重建術病人的治療
血管重建術的手術風險 (如手術中併發症和死亡率) 比截肢手術來得低，適合 CLI 病人的血管再生術包括血管腔內療法和侵入性外科手術。
(一) 血管腔內療法
血管腔內療法是安全、有效而可行性很高，對於阻塞病灶較輕微的病人是首選的治療方式。當血管腔內療法和侵入性外科手術可提供同等短期和長期症狀改善的情況下，應優先使用血管腔內療法。
(二) 開放性外科手術
對於阻塞病灶嚴重的病人，則採用開放性外科手術。理想的分流管道是大隱靜脈，而其他合適的管道包括小隱靜脈、臂靜脈、人工管道。人工分流管道三年通暢率為40%低於隱靜脈分流管的85%。
二、不適合血管重建術病人的治療
(一) 藥物治療
當評估「風險利益比」 (risk/benefit ratio) 後，技術上，血管重建術為不能接受的治療，則可考慮採用藥品治療。
1. 抗凝血劑：
無論 CLI 的發生原因和疾病嚴重程度，患者通常會接受短期的抗凝劑的治療，以一般治療劑量的 heparin 來減少缺血性損傷的程度及防止血栓的進一步蔓延，並抑制低流量和血瘀導致動脈和靜脈系統遠端形成血栓。為了防止截肢厄運，最好的方式是立即開始 heparin 治療。邏輯上，這種方法的已被廣泛接受，沒有正式的研究顯示抗凝血劑可改善預後。預期術前抗凝血劑療法的副作用為包括傷口血腫等的出血風險增加3,4。
2. 血栓溶解劑：
在過去，靜脈投予血栓溶解劑治療 CLI，但現在則為導管引導式血栓溶解療法所取代。由於安全性的問題 (如過敏反應)，大多數已不再使用 streptokinase，而改用 urokinase 或 r-tPA (recombinant tissue-type plasminogen activator)。一篇針對動脈內血栓溶解術和外科手術比較的統合分析，提供關於血栓溶解術和手術的優劣比較。共收納5個隨機分派研究，共1,283位受試者。結果顯示，無論30天、6個月及1年後的肢體保留率或死亡率均無顯著差異。然而，30天時，使用血栓溶解劑組的重大出血機率明顯較高 (8.8% vs 3.3%；OR 2.8；P < 0.001) 。整體而言，外科手術較血栓溶解劑對急性 CLI 病人為較好的選擇5。
3. 前列腺素：
前列腺素，包括 prostaglandin E1 (PGE1)、prostaglandin I2 和其他的衍生物，是一種血管擴張劑和血小板凝集抑制劑。由於它會在肺部快速去活化，必須從動脈或靜脈內注射大劑量的 PGE1。截至目前為止，一個最大型的前列腺素臨床試驗，隨機分配1560位慢性危急性下肢缺血的病人 ( ≥ 2週的休息疼痛、足部潰瘍或壞疽)，於病人住院期間，靜脈注射 PGE1 (n=771人) 或沒有 PGE1 (n=289人)，進行28天的治療。結果，於出院時的綜合終點 (死亡、截肢、持續性的 CLI、急性心肌梗死或中風)，接受 PGE1 治療組的病人有顯著的降低 (63.9% vs 73.6%；RR 0.87；P < 0.001)。而六個月的後續追蹤，無顯著差異(52.6% vs 57.5%；RR 0.92；P=0.074)，顯示無長期的臨床效益6。
更進一步於2010年考科藍圖書館中，一篇由 Ruffolo 等人所進行的系統性綜論，收納20個隨機對照試驗 (n=2724人)，研究指出前列腺素可有效緩解休息疼痛 (RR 1.32，95% CI 1.10-1.57；P=0.003) 和潰瘍癒合 (RR 1.54，95% CI 1.22-1.96)。然而，對死亡率及截肢風險無顯著的益處。最常見的不良事件是頭痛、面部潮紅、噁心、嘔吐和腹瀉7。
針對以上藥品在 CLI 治療中所扮演的角色，於2012年美國胸醫學會 (ACCP)於”周邊動脈阻塞疾病抗血栓劑治療及血栓預防臨床治療指引”中建議7：透過病史和身體檢查，一旦診斷出急性 CLI，病人應立即接受靜脈注射 heparin，之後連續輸注 heparin；若使用血栓溶解劑，建議使用 rt-PA 或 urokinase 優於 streptokinase，而外科手術較動脈內血栓溶解術為更好的選擇；對於無法進行血管重建術的病人個體，依臨床判斷有條件性的建議使用前列腺素，倘若緩解休息疼痛及潰瘍癒合的利益高於藥品相關的副作用，則建議使用前列腺素。這點不同於2008年 ACCP 所提出的「對於肢體缺血病人，建議臨床醫師不要使用前列腺素」8。
(二) 截肢
沒有做血管重建術的 CLI 病人，大多數在6個月內需要截肢。截肢的程度，考量癒合的最大可能性及功能性復健康復的最大機會。截肢的處置適用於患有廣泛性組織壞死、頑固性休息時缺血疼痛、危及生命的感染或由於罹患其他疾病而預期壽命有限的病人。對於這些病人，截肢可提供迅速恢復到可接受的生活品質。不幸的是，截肢和不佳的長期預後有關連，約40%的病人在他們第一個重大手術兩年內死亡。
伍、討論與總結
本案例剛開始表現為急性 CLI，之後發展成慢性 CLI。危險因子包括年齡、甲狀腺亢進續發心房顫動、長期臥床導致下肢血流緩慢及阻塞性動脈粥樣硬化。臨床處置於第一時間立即使用 heparin，並會診心臟外科專科。由於肢體發紺冰冷，使用 PGE1 以改善肢體血流。到病人病危自動出院的過程中，曾嘗試停掉 PGE1，但 CLI 立即惡化。多方考量下，病人不適合血管重建術，病況亦無法接受截肢手術，終究無法逃離死亡的厄運。
危急性肢體缺血是一個重大的醫療保建議題。由於 CLI 主要影響老年人，世界上人口的逐漸老化，使得 CLI 盛行率大幅度增加。臨床處置為立即診斷出 CLI，並轉介至專科治療。現行很少藥物能改善 CLI 病人的血液循環，從實證醫學的角度顯示，前列腺 E1有助於緩解疼痛和潰瘍的癒合，但無法根本治療 CLI。未來可能在基因治療方面有很大的期望，但仍需要更多的嚴格控制的研究得以歸納出結論9。
參考資料：
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4. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, et al: ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic). Circulation 2006; 113:e463-654.
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7. Ruffolo AJ, Romano M, Ciapponi A: Prostanoids for critical limb ischaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 20:CD006544.
8. Sobel M, Verhaeghe R. Antithrombotic therapy for peripheral artery occlusive disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 815S-43S.
9. Powell RJ. Update on clinical trials evaluating the effect of biologic therapy in patients with critical limb ischemia. J Vasc Surg. 2012; 56: 264-6.
Management of Critical Limb Ischemia
Chiang Li-Huei, Chen Chi-Hua, Deng Shin-Tarng
Department of Pharmacy, Chang-Gung Memorial Hospital Linkou
Abstract
Critical limb ischemia (CLI) is considered the "end stage" of peripheral artery disease (PAD). CLI is a manifestation of rest pain, limb ulcers or gangrene due to inappropriate limb blood flow. Patients with CLI represent approximately 1-3% patients with PAD. About 25% of patients will have died within one year after diagnosis and a further 30% will suffer a major amputation to save their lives. Treatment for CLI often requires prompt revascularization. Here we will report a real CLI case scenery. The roles of antithrombotic drugs and prostaglandin E1 in CLI will also be reviewed from an evidence-based point of view.
