摘要

膀胱過動症 (overactive bladder; OAB)，是一種常見且影響生活品質的慢性疾病，病人經常為強烈而急促的尿意、伴隨著尿失禁等不便所困擾。主要的治療藥品以抗膽鹼藥品為主。本文透過系統性回顧及統合分析之實證文獻佐證，分析探討 oxybutynin、tolterodine、solifenacin、fesoterodine、trospium 等常見之抗膽鹼藥品，是否因膽鹼受體專一性、劑型差異 (立即釋放型、緩釋型等) 或給藥劑量、給藥方式之差異而影響其臨床療效及副作用之發生。緩釋劑型相較於立即釋放劑型提供更明確之療效與安全性的優勢，當使用較高劑量時則需考量伴隨副作用發生等潛在可能性。為了兼顧療效、安全性、耐受性等臨床考量重點，藉由實證醫學的深入分析探討，評析符合臨床療效與安全性要求之用藥建議。

關鍵字： 膀胱過動症、實證醫學、抗膽鹼藥品、overactive bladder、anticholinergic drugs

壹、前言

根據國際尿控協會 (International Continence Society; ICS) 將膀胱過動症(overactive bladder; OAB) 定義為：不論是否合併尿失禁 (urge urinary incontinence; UUI) 的急尿症狀，時常伴隨頻尿與夜尿 (nocturia) 等症狀¹。美國及歐洲，膀胱過動症的盛行率高達17%，不論男女族群皆受此病症所困擾，隨著年齡增長發生率也增加，男性族群盛行率為10-17%，女性則10-31%^2-3。臨床上，急迫性尿失禁、頻尿等令人感到尷尬的症狀常影響病人的日常作息、睡眠、社交等生活品質。

為有效地改善症狀及維持基本的生活品質。膀胱過動症的第一線治療包括生活型態改變、行為療法 (behavioral modifications)、膀胱訓練和骨盆底肌肉訓練 (pelvic floor muscle training) 及藥品治療等，然而治療首選仍是以藥品治療為主。至於少部分對藥品治療效果不佳者，另可考慮改以注射肉毒桿菌 (botulinum toxin) 或神經調節 (neuromodulation) 等治療選擇^2,4。

貳、病理學與臨床表徵

排尿過程是相當的複雜，牽涉到大腦的皮質、腦幹、膀胱的傳出和傳入神經纖維，以及膀胱周圍的結構。任一個環節出了問題，就可能導致膀胱的排尿不正常。造成膀胱過動症主要原因是負責排尿反射的神經系統、神經傳導異常或是在膀胱儲尿過程中，逼尿肌發生不自主的收縮³。典型的臨床表徵包括強烈而急促的尿意、伴隨著尿失禁或漏尿、一天排尿8次以上、甚至睡眠中起來排尿超過2次。因此當病人產生強烈而急促的尿意感時，往往必須放下手邊一切，立即解決頻尿的急促感。

參、藥品治療

臨床上曾嘗試利用 imipramine、amitryptyline 等三環類抗憂鬱劑所具有之抗膽鹼作用，用於治療膀胱過動症，雖然 imipramine 於兒童夜尿症之治療效果佳，也曾被認為對老年人尿失禁有療效，但目前仍未被廣泛用於治療膀胱過動症。α-交感神經拮抗劑 (α-adrenergic antagonists) 如 tamsulosin、alfuzosin 等，曾證實可改善攝護腺肥大男性患者之膀胱過動症狀，但此類藥品在膀胱過動症之治療角色尚未明確⁵。由於膀胱肌肉不自主收縮與神經傳導的膽鹼受體 (muscarinic receptor) 有關，因此抗膽鹼藥品 (anticholinergic drugs) 則是另一類選擇用藥。

依據實證文獻佐證，在眾多的膀胱過動症治療藥品中以抗膽鹼藥品的治療效果明確且耐受性高，優於三環類抗憂鬱劑、α-交感神經拮抗劑等，因此抗膽鹼藥品是目前治療膀胱過動症的第一線治療藥品^2,4,5。臨床上常用的抗膽鹼藥品包括：oxybutynin、tolterodine、solifenacin、darifenacin、trospium、fesoterodine 等，目前綜合實證文獻，以實證醫學的角度分析這類藥品是否因膽鹼受體專一性、親脂性之差異，或給藥方式、劑型差異 (立即釋放型、緩釋型、經皮吸收型) 而影響其臨床療效及副作用之發生率。

透過系統性回顧及統合分析隨機對照試驗 (systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials) 實證比較^2-5，以 oxybutynin 和 tolterodine 的臨床實證最充足，二者分別有立即釋放劑型 (immediate release; IR) 及緩釋劑型 (extended release; ER)，依據4個隨機對照試驗，2,681名病人使用 oxybutynin IR (5 mg bid-tid) 與 tolterodine IR (2 mg bid) 於改善24小時急迫性尿失禁次數、排尿次數等療效是相當的，但 tolterodine IR 發生口乾副作用比例較 oxybutynin IR 低 (OR:3.98; 95% CI: 3.16-5.02; p ≤ 0.00001) (表一)⁴。Oxybutynin ER (10 mg qd) 與 tolterodine ER (4 mg qd) 於每週急迫性尿禁次數之改善程度相似，oxybutynin ER 在改善每週排尿頻次優於 tolterodine ER，tolterodine ER 較少發生口乾副作用 (p=0.02)⁴。

 

表一 Oxybutynin IR 和 Tolterodine IR 臨床療效與副作用比較⁴

療效	加權平均差異 (WMD)	95% 信賴區間	p 值	偏好的差異
24小時尿失禁次數	-0.11	-0.54-0.32	0.61	無
24小時急迫性尿失禁次數	0.5	-0.11-1.11	0.11	無
24小時排尿次數	0.02	-0.33-0.36	0.92	無
副作用	勝算比(OR)	95% 信賴區間	p 值	偏好的差異
任何副作用事件	2.30	1.70-3.11	< 0.00001	Tolterodine IR
因副作用而停藥	1.82	1.33-2.49	0.0002	Tolterodine IR
口乾	3.98	3.16-5.02	< 0.00001	Tolterodine IR
副作用	勝算比(OR)	95% 信賴區間	p 值	偏好的差異
頭痛	0.83	0.52-1.34	0.45	無
便秘	0.68	0.30-1.50	0.33	無

 

Oxybutynin 外用凝膠劑為一經皮吸收的新劑型，一天一次塗抹在腹部、大腿或手臂平滑處。依據 Dmochowski et al. 研究報告顯示，針對789位患者使用 oxybutynin 凝膠或安慰劑治療12週，oxybutynin 組尿失禁及頻尿次數顯明下降，但發生口乾 (6.9% vs 2.8%) 及塗抹位置引起皮膚反應 (5.4% vs 1.0%) 比例皆高於對照組⁶。然而 oxybutynin 經皮吸收劑型與 oxybutynin IR 在減少尿失禁次數之療效相當，oxybutynin IR 發生口乾 (OR:3.67; 95% CI: 1.73-7.81; p=0.0007)、便秘 (OR:2.78; 95% CI: 1.27-6.08; p=0.01) 比例皆顯著高於經皮吸收劑型，而經皮吸收劑型發生皮膚反應 (OR:0.26; 95% CI: 0.14-0.49; p < 0.0001) 或因副作用而停藥 (OR:0.14; 95% CI: 0.03-0.62; p=0.01) 的比例較 oxybutynin IR 高⁴ (表二)。

 

表二 Oxybutynin IR 和經皮吸收劑型副作用比較⁴

副作用	勝算比 (OR)	95% 信賴區間	p 值	偏好的差異
全身性副作用事件	1.31	0.71-2.34	0.38	無
局部皮膚反應	0.26	0.14-0.49	< 0.0001	口服劑型
因副作用而停藥	0.14	0.03-0.62	0.01	口服劑型
口乾	3.67	1.73-7.81	0.0007	經皮吸收劑型
便秘	2.78	1.27-6.08	0.01	經皮吸收劑型

 

Solifenacin 為M3選擇性抗膽鹼藥品，對M3受體的專一性較 oxybutynin、tolterodine 高。依據 STAR study 隨機雙盲試驗⁷，1177位患者分別以 solifenacin (5 mg/day; 10 mg/day; N=578) 或 tolterodine ER (4 mg/day; N=599) 進行療效及安全性比較分析，solifenacin 5 mg/day 及10 mg/day 於降低急迫排尿次數 (p=0.035)、減少急迫性尿失禁次數 (p=0.001) 之效果皆比 tolterodine ER 顯著，solifenacin 組發生口乾 (p=0.02)、便秘 (p=0.002) 等副作用之比例則顯著高於 tolterodine ER (表三)⁷。臨床上投與 solifenacin 10 mg/day 之治療效果優於 solifenacin 5 mg/day，但發生口乾等副作用之機率也相對高出許多^3,4。於 VECTOR study，針對132名病人進行 solifenacin (5 mg/day) 與 oxybutynin IR (15 mg/day) 發生不良反應之分析結果，服用 solifenacin 比 oxybutynin 發生口乾副作用比例較低，不良反應之嚴重程度及停止治療率亦較低⁸。

 

表三 STAR study⁷, Solifenacin 和 Tolterodine ER 臨床療效與副作用比較

療效	Solifenacin (N=578)	Tolterodine ER (N=599)	p 值
24小時急迫排尿次數	-2.85	-2.42	0.035
24小時急迫性尿失禁次數	-1.42	-0.83	0.001
24小時尿失禁次數	-1.6	-1.11	0.006
副作用 (人數，%)
口乾	173 (30%)	144 (24%)	0.02
便秘	37 (6.4%)	15 (2.5%)	0.002

 

Trospium 屬於極性高的4級銨抗膽鹼藥品，不會通過腦血管障蔽，且極少由肝臟 CYP450 代謝，因此較少發生藥物交互作用。Trospium XR 緩釋劑型和 trospium IR 立即釋放劑型在膀胱過動症的症狀改善具有相同效力，而 trospium XR 劑型安全性較高。Trospium XR 劑型相對於其他抗膽鹼藥品的治療效果和安全性比較皆相當。

Staskin Dr et al.發表之大型隨機雙盲臨床試驗結果，1165名受試者隨機分派於 trospium XR 60 mg (N=578) 或安慰劑對照組 (N=587)，治療前平均排尿次數為12.8次/天，尿失禁次數為4.1次/天，治療12週後評估排尿次數及尿失禁次數的變化。Trospium XR 組相較於安慰劑對照組具有顯著的減少平均急迫排尿次數 (-3.0 vs.-2.0; p < 0.0001) 及減少急迫性尿失禁次數 (-2.4 vs.-1.8; p < 0.0001)。以 trospium XR 治療者最常發生之副作用為口乾和便秘，其發生比例高於安慰劑對照組，如：口乾 (10.7% vs. 3.7%) 及便秘 (8.5% vs. 1.5%)，而引起中樞神經方面的副作用較安慰劑對照組低，如：頭昏 (0.2% vs. 1.0%) 及頭痛 (1.4% vs. 2.4%) (表四)⁹。

 

表四 Trospium XR 治療12週後和安慰劑組臨床療效與副作用比較⁹

療效	Trospium XR (N=578)	安慰劑組 (N=587)	p 值
平均急迫排尿次數/天	-3.0	-2.0	< 0.0001
平均急迫性尿失禁次數/天	-2.4	-1.8	< 0.0001
平均尿失禁次數/天	-2.7	-2.0	< 0.0001
副作用 (人數，%)
口乾	62 (10.7%)	22 (3.7%)	N/A
便秘	49 (8.5%)	9 (1.5%)	N/A
眼乾	9 (1.6%)	1 (0.2%)	N/A
腹脹	9 (1.6%)	3 (0.5%)	N/A
頭痛	8 (1.4%)	14 (2.4%)	N/A
頭昏	1 (0.2%)	6 (1%)	N/A

 

Bödeker RH et al. 發表以隨機雙盲試驗報告，1658位受試者參與 trospium 15 mg tid (N=828) 和 oxybutynin IR 2.5 mg tid (N=830) 試驗，治療4週後，trospium 組及 oxybutynin IR 組各別有29.2%及23.3%病人需加倍劑量，加倍劑量的兩組受試者，對減少每週尿失禁次數的成效皆有提升。但經過12週治療後，服用 trospium 或 oxybutynin IR 各組中不論劑量有無調整，彼此在減少每週尿失禁次數的療效是沒有顯著的差異 (trospium: p=0.249; oxybutynin: p=0.349)。隨著劑量之逐步增加，相對地增加了不良反應的發生，trospium 組發生加重口乾之比例低於oxybutynin IR 組 (p < 0.001)¹⁰。

Fesoterodine 口服後於體內代謝成5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT)，其抗膽鹼效力和 tolterodine 一樣。透過雙盲隨機試驗，分析 fesoterodine 臨床療效與劑量耐受性之差異，883位參與者每天服用 fesoterodine 4 mg 或安慰劑，1週後，63% fesoterodine 組劑量增加至8 mg 和73%安慰組亦增加劑量，治療12星期後，接受 fesoterodine 治療者在減少排尿、頻尿次數及改善急迫性症狀等療效評估成效皆優於安慰組。Fesoterodine 引起之口乾 (26% vs 8%)、便秘 (11% vs 6%) 等常見副作用的發生率也高於安慰劑組¹¹。

Fesoterodine 和 tolterodine ER 統合分析 (meta-analysis) 研究結果，以 fesoterodine 8 mg 治療相較於 tolterodine ER 4 mg 可顯著改善急迫性排尿次數 (p < 0.05) 及每次解尿量 (p < 0.05)，相對地，fesoterodine 8 mg 發生副作用之機率也較 tolterodine ER 高。至於 fesoterodine 4 mg 之治療效果及副作用發生率皆與 tolterodine ER 4 mg 相近，並無統計學上差異。以 fesoterodine 8 mg 治療產生口乾 (p < 0.0001)、眼乾 (p=0.02) 副作用的風險顯著高於 tolterodine ER 4 mg (表五)^3,4,12。

 

表五 Tolterodine ER、Fesoterodine (4 mg 或8 mg) 和安慰劑組臨床療效與副作用比較¹²

療效	Tolterodine ER (N=290)	Fesoterodine 4 mg (N=272)	Fsoterodine 8 mg (N=287)	安慰劑組 (N=283)
24小時急迫排尿次數	-2.03*	-1.88*	-2.36*	-1.07
24小時急迫性尿失禁次數	-1.74*	-1.95*	-2.22*	-1.14
平均排尿增加量 (mL)	23.64*	27.72*	33.62*	9.37
副作用 (人數，%)
任何副作用事件	144 (50%)	135 (50%)	167 (58%)	107 (38%)
口乾	49 (16.9%)	59 (21.7%)	97 (33.8%)	20 (7.1%)
便秘	8 (2.8%)	9 (3.3%)	13 (4.5%)	4 (1.4%)
頭痛	14 (4.8%)	12 (4.4%)	7 (2.4%)	14 (4.9%)
眼乾	1 (<1%)	6 (2.2%)	12 (4.2%)	0

*P < 0.05 vs 安慰劑組

 

Darifenacin 是目前抗膽鹼藥品中對M3受體親和性與專一性最高的藥品，對M1受體專一性極低，因此較不易發生中樞神經副作用。以 Zinner et al. 發表之文獻分析 darifenacin (15 mg/day 或 30 mg/day) 與 oxybutynin IR (15 mg tid) 之治療效果，二者對減少尿失禁次數與嚴重度的療效皆顯著優於安慰劑組 (p < 0.05)。Darifenacin 之治療效果與投與劑量呈正相關，常見副作用之發生率各有差異，口乾、便秘的發生比例以 darifenacin 30 mg 最高，oxybutynin 次之，而 darifenacin 15 mg 最低 (表六)¹³。

 

表六 Darifenacin (15 mg 或 30 mg)、Oxybutynin IR 和安慰劑組臨床療效與副作用比較¹³

療效	Darifenacin (15 mg/day)	Darifenacin (30 mg/day)	Oxybutynin IR (15 mg/day)	安慰劑組
24小時急迫排尿平均次數	-1.27*	-1.63*	-1.1*	-0.51
每週尿失禁平均次數	-10.05*	-12.2*	-11.15*	-6.38
副作用 (%)
口乾	13.1%‡	34.4%*#	36.1%*#	4.9%
便秘	9.8%	21.3%*‡	8.2%	3.3%
頭暈	0	0	1.6%	0

*P < 0.05 vs 安慰劑組, ‡P < 0.05 vs oxybutynin, ^#P < 0.05 vs darifenacin (15 mg/day)

 

肆、結論

抗膽鹼藥品為治療膀胱過動症的第一線治療藥品，綜合實證文獻，oxybutynin 與 tolterodine 之 ER 劑型相較於 IR 劑型提供較多療效與安全性的優勢，tolterodine IR 比 oxybutynin IR 安全性高，發生副作用比例較低。針對未曾治療之膀胱過動症者可優先選用 oxybutynin ER 10 mg、tolterodine ER 4 mg、trospium XR 60 mg、solifenacin 5 mg 或 10 mg，另外亦可考慮選用 fesoterodine 4 mg 及 darifenacin 15 mg。當針對第一線緩釋劑型治療無效者而言，solifenacin 10 mg 或 fesoterodine 8 mg 將是另一選擇用藥，但使用較高劑量時需考量伴隨副作用發生等潛在風險。因此在眾多抗膽鹼藥品中，如何選擇適當且兼具療效佳與安全性高之藥品，將會是另一項必須學習的課題。

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Anticholinergic Drugs for Treating Overactive Bladder

Chao-Chih Lo¹, Tzu-Cheng Tsai²
Department of Pharmacy, Linkou Chang Gung Memorial Hospital¹
Pharmacy Headquarters, Chang Gung Memorial Hospital²

Abstract

Overactive bladder (OAB) is a common chronic disease which interfere personal quality of life and result in a great impact. Patients often suffer from inconvenient urinary urgency and incontinence. Muscarinic receptor antagonists are the drug of mainstream therapy, such as oxybutynin, tolterodine, solifenacin, fesoterodine, and trospium. The therapeutic effects and side effects may depend on the specificity of cholinergic receptor, different formulation (immediate-released or extended released), dose, and route of administration of these agents. The purpose of this study is to investigate how these discrepancies influence the choice of treatment by systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. In contrast to immediate-release form, extended-release form provides more evidence of efficiency and safety. High dose regimen may accompany with potential side effects. If we concern these important clinical issues, such as efficiency, safety, and tolerability, further evaluation is necessary by evidence-based medicine and proposes a recommendation of the optimal drug therapy.