摘要
早產兒定義是懷孕不到37週即出生的嬰兒，佝僂症 (rickets) 則是指生長中的骨頭的疾病，只有發生在兒童尚未融合的骨骺 (epiphysis) 上，這是因為生長板上的基質未礦物化導致骨頭畸形。早產兒的佝僂症通常不易發現而易被遺漏，同時，早產兒佝僂症以 calcitriol 治療文獻亦相當稀少。本文建議早產兒出生體重小於1,500公克者，應在出生一個月後監測血清中 ALP 值，必要時進行長骨普查，藉以發現早產兒佝僂症，藥物方面 calcitriol 建議劑量為每天口服0.03 μg-0.125 μg/kg/day 之間，並且選用適當的配方奶補充足夠的鈣與磷，將有助病人康復。
關鍵字：佝僂症、早產兒、calcitriol、rickets、prematurity
壹、前言
骨頭包含蛋白質基質與礦物相，主要成分是鈣與磷，以羥基磷灰石的形式存在，軟骨病 (osteomalacia)，是指骨頭的蛋白質基質礦物化的程度不足。佝僂症是指生長中的骨頭的疾病，只有發生在兒童尚未融合的骨骺 (epiphysis) 上，這是因為生長板上的基質未礦物化所致。因為生長板的軟骨，和骨骼基質 osteoid，持續擴張，而礦物化不足，生長板變厚。且生長板以及幹骺端 (metaphysic，幹骺端是指長骨比較寬的部分，且與生長板相鄰) 的周長變長。生長板位置的骨頭會變寬。造成典型的臨床表徵，例如腕關節、踝關節變寬。在負重物或肌肉拉傷的時候，造成骨頭柔軟容易彎曲。這樣會導致骨頭畸形。佝僂症主要是因為缺乏維他命 D，這種疾病在二十世紀初期的北歐和美國發生率相當高。雖然用公共衛生的方法給予兒童足夠的維他命D而大多獲得改善，但是開發中國家，佝僂症仍然是一個持續存在的問題。在以社區或醫院為基礎的調查研究中，非洲兒童佝僂症盛行率達10%，聯合國兒童基金會 (The United Nations Children's Fund) 估計，在中國有25%的兒童有佝僂症1。早產兒的佝僂症可能造成骨骼斷裂，通常不易發現而易被遺漏，因此早期發現早期治療是相當重要的。
貳、早產兒佝僂症的診斷及臨床表徵2
一、依據放射線影像檢查，可發現骨頭生長板變寬，變成凹型，長骨兩端比較寬的部分呈現磨損樣，不平滑，骨頭礦物質化不足。
二、若是維他命 D 不足的佝僂症，血清中鈣離子濃度可能是正常或低下，磷離子濃亦度可能是正常或低下，而 alkaline phosphatase (ALP) 則升高。副甲狀腺素(parathyroid hormone, PTH) 升高，或25-OH的維他命D濃度過低，則可以確認診斷。血漿中，1,25 (OH)2 Vit D3可以正常或偏高，偏高是因為繼發性的副甲狀腺機能亢進。
三、在低血磷性的佝僂症 (維他命 D阻抗性的佝僂症)，腎小管再吸收磷的能力不佳，血清磷濃度通常低於3 mg/dL，血清鈣、血漿中副甲狀腺素濃度，25-OH 的維他命 D 濃度皆正常，alkaline phosphatase (ALP) 則升高，成人正常60-130 unit/L，小兒科病人正常範圍值可達390 unit/L 左右3。
四、因為生長板的軟骨細胞層肥厚，導致兒童生長遲緩。
參、Alkaline phosphatase 意義
一、Alkaline phosphatase 是在鹼性環境下催化磷酸酯 (phosphate ester) 水解的一群酵素，80%的 alkaline phosphatase (ALP) 的活性是源自於肝臟以及骨頭，其他來源像是小腸，腎臟以及胎盤。由膽管上皮細胞 (biliary epithelium) 製造的 ALP 則由膽脂分泌出來。血清中的總 ALP 濃度，為肝臟疾病或骨頭疾病提供有用，但是不專一的診斷。在膽汁鬱積、滲透性 (infiltrative) 或發炎性的肝臟疾病中、膽管阻塞時，ALP 會上升，由於小膽管阻塞時，肝臟會代償性地排除膽紅素 (bilirubin)，所以即使是膽紅素正常，ALP 仍會升高。
二、在兒童時期，血清中高濃度的 ALP 反映了負責骨頭生長的成骨細胞活性很高 (osteoblastic activity)，青春期過後，血清中的 ALP 主要是源自於肝臟。
三、血清中高濃度的 ALP 的成因包括：骨頭生長、骨折癒合、肢端肥大症、骨原性肉瘤 (osteogenic sarcoma)、腫瘤的肝臟或骨頭轉移、白血病、骨髓纖維變性 (myelofibrosis)、肥大細胞增生症 (mastocytosis)，骨髓瘤 (myeloma) 引起 ALP 上升則罕見。
四、在佝僂症和軟骨病 (osteomalacia骨頭礦物質化不足)，血清中的鈣磷濃度可能偏低或正常，血清中的 ALP 濃度可能偏高或正常。
肆、佝僂症以 Calcitriol 治療與監測
一、Calcitriol 劑量
早產兒每日維他命需求量為400-800 IU (international unit)4。Ergocalciferol 用於治療 vitamin D-dependent rickets，在小兒的劑量為75-125 μg/day5，另一方面，calcitriol 用於治療 vitamin D-dependent rickets，在小兒的劑量為1 mcg/day6，依此估計一份 calcitriol 效力約等同於75-125份的 ergocalciferol，因此，早產兒每日維他命需求量為400-800 IU (1 mcg 的 ergocalciferol 等同於40 IU 的維他命D)，約為10-20 mcg 的 ergocalciferol，因此 calcitriol (0.25 μg/cap) 劑量範圍為 (10 mcg/75)-(20 μg/125) 之間，10 mcg/75為0.08 μg，20 μg/125為0.26 μg，因此，可使用 calcitriol (0.25 μg/cap)，以針筒抽取，經口餵食，每天一次，另一方面，國外文獻有較高劑量的使用記錄，印度一篇案例報告，病人病史為30週大早產兒，就醫時三個月大，體重2.5公斤，身高52公分，診斷為佝僂症後，口服1-25 (OH)2 vitamin D3 0.25 μg/cap 一天三次；然而，calcitriol 仍有可能有副作用，況且文獻甚少，仍建議給予早產兒較低劑量，每天每公斤0.03-0.125 μg 開始治療，並注意監測高血鈣、高血磷以及相關副作用。
二、 早產兒佝僂症應服用 Calcitriol 多久？
國內文獻一位病人使用 calcitriol 治療「40天」出院，另一位病人使用 calcitriol 治療「37天」出院，皆未觀察到 calcitriol 相關副作用6。另依據國外一篇案例報告，病人病史為30週大早產兒，就醫時三個月大，2.5公斤，身高52公分。使用 1-25 (OH)2 vitamin D3 0.25 μg/cap 一天三次，配合元素鈣 200 mg/day，磷100 mg/kg/day，共治療「三個月」後X光造影顯示骨頭磨損樣已經消失，長骨頭兩端變寬的情況也消失，所有的骨折已經癒合，骨密度不足的情況改善7。
三、 出生體重小於多少的早產兒，應該每個月監測 Alkaline phosphatase？
依據經驗，出生體重小於1,500公克的早產兒，因為容易吃得不好，較需要定期監測 alkaline phosphatase，藉以盡早發現異常，安排放射線長骨普查，或使用 calcitriol 以及補充足夠的鈣磷。
四、 鈣磷乘積是否須控制小於55 (mg/dL)2？
接受維他命D代謝物治療的慢性腎臟疾病的成人，容易發生高血鈣8，必須控制血中鈣磷濃度乘積小於55 (mg/dL)2，藉以避免骨骼外鈣化現象 (例如內臟、心臟僧帽瓣)9，由於使用 calcitriol 可能造成高血磷的副作用，應該注意血磷濃度。兒童血鈣血磷的正常濃度範圍，一般來說較成人寬鬆，Lexi-Comp's pediatric dosage handbook 建議鈣磷乘積勿超過65 (mg/dL)2較為安全10。由於高血磷或高血鈣時，為 calcitriol 使用上的禁忌，因此要矯正高血磷或高血鈣後再使用。
五、挑選維他命D
維他命D的活化，第一步發生在肝臟，產物是25-OHD (calcifediol)，再藉由與 vitamin D binding globulin 結合，進入全身循環，最後活化成為活性物 calcitriol 主要發生在腎臟，進行1-hydroxylation，產生 calcitriol11。學理上不選用1α-OH-D3，因為需經由肝臟代謝為1,25 (OH) Vit D3，由於早產兒肝功能發育未臻完全，醫藥人員難以掌握有多少1α-OH-D3被轉化為活性的維他命 D3，因此選用活性維他命D3 (calcitriol 0.25 μg/cap)。
伍、結論
早產兒佝僂症使用 calcitriol 的建議劑量為每天每公斤0.03-0.125 μg，文獻最大使用劑量為每天0.75 μg，使用期間自37天到三個月不等，皆未發生重大副作用。使用時應該補充足量鈣與磷 (可以藉由調整所飲用的配方奶種類來達成)，定時監測鈣、磷濃度，以及 alkaline phosphatase (ALP) 濃度，藉以調整 calcitriol 的劑量。並建議早產兒出生體重小於1,500公克者，應在出生一個月後監測血清中 ALP 值，必要時進行 long bone survey，藉以發現早產兒佝僂症。早產兒佝僂症在臨床上是少見的疾病，亦很少有早產兒佝僂症的治療經驗，且發現疑似佝僂症的早產兒時，欲用 calcitriol 治療，可供參考的治療經驗有限，因此，也同時希望能有更多早產兒佝僂症的治療經驗供醫藥界參考。
參考資料：
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4. Carol TK, Jane HH, Donna MK. MacGill Lexi-Comp's pediatric dosage handbook : including neonatal dosing, drug administration, & extemporaneous preparations 13th ed. Hudson: Lexi-Comp's MacGill; 2008. pp.533.
5. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, eds. Drug information handbook international, 13th ed. Lexi-Comp 2006: pp.252 and p. 569.
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guidelines_bone/Guide6.htm+Ca+!+P+product+less+than+55+mg/dl&cd=2&hl=zh-TW&ct=clnk&gl=tw
10. Carol TK, Jane HH, Donna MK. Lexi-Comp's pediatric dosage handbook: including neonatal dosing, drug administration, & extemporaneous preparations. 15th ed. Hudson: Lexi-Comp's MacGill; 2008. pp.285.
11. Joel G. Hardman, Lee E. Limbird. Peery B. Molinoff. et al: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th ed. pp.1529-31.
Diagnosis of Rickets in Premature Infant and Calcitriol Therapy
Hung-Yi Chen, Pei-Yu Tsai
Department of Pharmacy, Sin-Lau Hospital
Abstract
A premature infant is a baby born before 37 weeks gestation. Rickets is a growth retardation from expansion of the hypertrophic chondrocyte layer of the growth plate and a failure to mineralize bone. This softens bone and permits marked bending and distortion of bones. Rickets of prematurity is not easy to detect and often lack of treatment. Few literatures mentioned about treatment of rickets with calcitriol in premature infants.
We recommended that premature infants whose birth weight are less than 1,500 grams should be monitored alkaline phosphatase level one month or earlier after birth. Those with laboratory tests showing increased alkaline phosphatase are candidates for long bone survey. Oral calcitriol 0.03 μg-0.125 μg/kg/day and give infant appropriate formula to offer enough calcium and phosphorus intake will be beneficial to patients.
