摘要

末期慢性腎臟病透析病人大多數必然的後果是產生高磷血症。其往往會增加透析病人心血管疾病的死亡率1。飲食控制和目前透析方式，並不能全部且有效地維持血中磷酸鹽在適當的範圍之內，故許多的透析病人需要口服磷酸鹽結合劑來降低血中磷酸鹽濃度。

目前所使用的磷結合劑以含鈣或含鋁為主流，其雖然可有效控制血中磷的濃度，但因長期使用所衍生的後遺症，對長期透析病人會造成更大的傷害。

含鋁之磷結合劑被腸胃道吸收後，長期累積在人體內會造成病人腦病變、骨病變和貧血等後遺症已經被證明。長期使用含鈣之磷結合劑，亦會造成高鈣血症，產生血管鈣化。因此，對長期透析病人而言，需要一種無鈣、無鋁及可有效控制高血清磷症之磷結合劑是必要的。

Sevelamer hydrochloride (磷能解) 和 lanthanum carbonate (碳酸鑭) 都是屬非鋁、鈣的磷酸鹽黏結劑。相對而言是其副作用較少，不過兩者都成本較高，對病人而言實在是一筆不小的負擔。

關鍵字： 高磷血症、磷酸鹽結合劑、透析、sevelamer hydrochloride、lanthanum carbonate

壹、前言

正常腎臟會過濾大量的磷離子，其中90%以上是由腎小管重吸收，血中磷濃度正常值2.7~4.5 mg/dL 或0.81~1.45 mmd/L，美國 National Kidney Foundation, Kidney Disease Outcome and Quality Initiative 建議腎衰竭病人應維持血清磷在3.5~5.5 mg/dL。一般慢性腎病病人應維持在2.7~4.6 mg/dL。早期腎功能不全，不僅降低磷酸鹽過濾量，也減少腎小管再吸收，可使尿中磷排泄與胃腸道吸收恰好相當，因此血中磷酸鹽濃度少有變化。然而，當腎功能進一步惡化，這種恆定機制失敗，即逐漸造成高磷血症 (血清磷 >4.5 mg/dL)。

高血磷會產生一系列的併發症，病人剛開始幾乎沒有感覺，之後，可能有皮膚搔癢、骨頭酸痛的現象。這是因為高血磷刺激副甲狀腺分泌副甲狀腺素，進一步刺激骨頭把鈣質及磷釋放出來，最後往往造成血鈣和血磷都偏高的現象，繼而造成血管鈣化及增加死亡率。因此血磷控制已成為治療慢性腎臟病一個重要目標¹。

貳、高磷血症處理

飲食控制為首要處理原則，避免食用磷含量高的食物 (詳見表一：如蛋黃，奶類，豆類如紅豆、綠豆，堅果類如花生、瓜子、腰果、核桃)。第二為改用對於血磷移除效果較佳的透析方式。但往往都必須搭配口服磷酸鹽結合劑才可以有效降低血中磷酸鹽的濃度。

 

 

參、口服磷酸鹽結合劑 (表二、表三)

現在常用的口服磷酸鹽結合劑為含鋁 (氫氧化鋁)、鈣 (醋酸鈣、碳酸鈣)、鎂製劑，及新一代 sevelamer hydrochloride (磷能解) 和 lanthanum carbonate (碳酸鑭)。

 

表二 理想口服磷酸鹽粘結劑的特性²

 

表三 比較一般使用口服磷酸鹽結合劑²

磷酸鹽粘結劑	優點	缺點
鋁鹽	療效高 不受 pH 值影響 便宜	鋁毒性 (認知功能障礙，軟骨病) 沒有明確的安全劑量需要經常監測
碳酸鈣	不含鋁 療效中等 服藥量中等 便宜	療效受 pH 值的影響 難吃 高鈣血症 胃腸道副作用 可能異位鈣化
醋酸鈣	不含鋁 療效較不受 pH 值的影響 便宜 比起碳酸鹽鈣負荷低	高鈣血症 胃腸道副作用 可能異位鈣化
鎂鹽	不含鈣、鋁 療效中等 服藥量中等	效價低 胃腸道副作用 需監測鎂濃度
磷能解	不含鈣、鋁 無胃腸道吸收 療效中等 減少總膽固醇和低密度脂蛋白	價格昂貴 療效受 pH 值的影響 服藥量多、配合度低 胃腸道副作用 影響脂溶性維生素吸收
碳酸鑭	不含鈣、鋁 療效高 療效較不受 pH 值的影響 可咀嚼 服藥量少、配合度高	價格昂貴 胃腸道副作用

 

一、鋁鹽

含鋁的磷酸鹽結合劑 (如氫氧化鋁)，自1970s 使用至今，非常有效。氫氧化鋁能夠在血液中與磷酸根離子鍵結來降低血液中磷酸鹽濃度；並且，在腸道形成磷酸鋁沉澱在腸道，這是不溶性的，不能被吸收。但長期使用會造成認知功能障礙，鋁骨病變。現今多使用鋁鹽作為短期救援治療，用來控制急性高磷血症率³。

二、鈣鹽和鎂鹽

含鈣粘合劑 (醋酸鈣和碳酸鈣) 提供有效鈣去結合磷酸鹽而抑制小腸吸收磷，不但有效而且價格低廉，但50%的病人會出現高鈣血症 (尤其有一起併服維生素 D 類似物)。此外，他們還會因過度抑制副甲狀腺素而造成不活動型骨症。此外，過度使用也與軟組織和血管鈣化有關。

用法用量：醋酸鈣 (667 mg/tab) 開始劑量每餐1334 mg (2粒)；2-3週調整一次。通常用量每餐2001-2668 mg (3-4粒)⁴至血磷小於6 mg/dL。

含有鎂的磷酸鹽結合劑，可作為替代鈣劑使用，但一般效果較差需要服用大量才會有效。並且會產生血中鎂增高和腹瀉的現象。

三、磷能解

磷能解是第一個合成的非鋁和非鈣磷酸鹽粘結劑 (800 mg/tab 和 400 mg/tab 兩種)。它最初被開發用於降低血脂。磷能解是一種丙烯胺鹽酸鹽聚合物，它包含多個胺基，類似樹脂交換離子方式，藉由離子鍵和氫鍵作用吸附在腸道中的磷，降低磷酸鹽的吸收。磷能解能和含鈣粘合劑一般有效降低磷，無全身性吸收作用，安全性高，並且可有效降低膽固醇，而且沒有高鈣血症的問題。

（一）用法用量

1.血磷濃度5.5-7.5 mg/dL 之間，開始劑量800 mg 一天三次隨餐服用。2.血磷濃度7.5-9 mg/dL 之間，開始劑量1200-1600 mg 一天三次隨餐服用。3.血磷濃度9 mg/dL 以上，開始劑量1600 mg 一天三次隨餐服用。4.兩週調整一次，如果血磷濃度仍在5.5 mg/dL 以上則每餐增加400 mg (最大劑量4 g)；如果血磷濃度3.5- 5.5 mg/dL 之間，繼續維持原劑量；如果血磷濃度小於3.5 mg/dL，每餐之間減少400 mg⁴。

不過仍然存在一些問題，大大限制了磷能解的使用：1.價格昂貴。2.效價問題，其理想與磷結合之酸鹼值 (pH) 為7，治療效果易受胃腸道酸鹼值影響，使結合腸道中磷的能力降低。3.磷能解本身藥丸相當大顆，且不可磨粉或剝半，在體內會膨脹，造成腹脹不舒服，致使病人服藥配合度差。4.吞嚥困難，腸阻塞的病人、有嚴重胃腸蠕動異常或胃腸手術者則要小心使用。5.常見副作用為腸胃功能紊亂 (如腹瀉、嘔吐、消化不良、便秘、脹氣)、代謝性酸中毒。

四、碳酸鑭

碳酸鑭2005年在美國上市，歐盟於2006年上市。動物試驗中發現鑭有類似鋁對磷酸鹽的結合能力，而且安全性更高。碳酸鑭是另一種非鋁和非鈣磷酸鹽粘結劑，是利用在胃的酸性環境中自碳酸鹽游離出鑭離子 (La+3)，三價陽離子，對飲食中磷酸鹽有高度親和力，可形成不溶性磷酸鑭，因而降低腸胃道對磷酸鹽的吸收。pH 在3-7時，鑭的磷結合能力相當於鋁，並且碳酸鑭全身吸收量低 (< 0.0013%)，全身性副作用少。半衰期為53小時，血液中碳酸鑭主要從肝膽系統代謝，不依靠腎臟功能，因此慢性腎功能不全患者，無需調整劑量。

在一個大型的前瞻性隨機歐洲多中心開放性試驗⁵，比較碳酸鑭和碳酸鈣的療效，總共徵召約800名病人隨機分派到碳酸鑭和碳酸鈣兩組 (533人和267人)。主要試驗終止點是將病人血中磷酸鹽降低到 ≤ 1.8 mmol/L。經過9個星期的治療後，兩組病人的血中磷酸鹽約為1.69 mmol/L。血清磷酸鹽達到目標值 (1.8 mmol/L) 兩組差不多 (鑭65.8%，鈣63.9%)。不過更重要的是，碳酸鑭組 (0.4%) 高鈣血症的發病率明顯低於碳酸鈣組 (20.2%)。

碳酸鑭為咀嚼錠，一餐一顆 (750 mg)，病人順從性高。且碳酸鑭鹽長期用於透析病人沒有證據顯示有嚴重的副作用，常見副作用有消化不良、脹氣、噁心、嘔吐等。(這些反應若與食物併服可減到最小程度)。

肆、結論

高血磷在透析病人中被認為會增加心血管疾病的發病率和死亡率。有效控制高血磷，仍然是一個具有挑戰性的問題，因為傳統的治療方法 (飲食限制和透析) 讓人不盡滿意。絕大多數透析病人必須加上口服磷酸鹽結合劑治療。目前所使用的磷結合劑以含鈣或含鋁製劑為主流，雖然可有效控制血中磷的濃度且價格便宜，但因長期使用所衍生的後遺症，對長期透析病人會造成更大的傷害。

新一代的磷能解與碳酸鑭。兩者都是非鋁、非鈣製劑，雖價格昂貴。但皆可有效的降低血磷值，耐受性良好並能減緩血液透析病人血管鈣化的進展。

參考資料：

1. Kanbay, M., et al:, Phosphate - the silent stealthy cardiorenal culprit in all stages of chronic kidney disease: a systematic review. Blood Purif, 2009. 27(2): p. 220-30.

2. Hutchison, A.J., Oral phosphate binders. Kidney Int, 2009. 75(9): p. 906-14.

3. Robert , E., et al., Treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease. 2012/6/18, UpToDate.

4. Micromedex. 2012/6/18.

5. Hutchison, A.J., et al:, Efficacy, tolerability, and safety of lanthanum carbonate in hyperphosphatemia: a 6-month, randomized, comparative trial versus calcium carbonate. Nephron Clin Pract, 2005. 100(1): p. c8-19.

 

Treatment of Hyperphosphatemia in Chronic Kidney Disease

Chueh-Wei Wu¹, Zheng-Ren Lin¹, Sheng-Wen Wu²
Department of Pharmacy, Chung Shan Medical University Hospital¹
Department of Medicine, Chung Shan Medical University²

Abstract

Hyperphosphatemia often occurs in advanced chronic kidney disease patients on dialysis. The hyperphosphatemia increase the risk of cardiovascular mortality in dialysis patients. Dietary restriction of phosphate and current dialysis modalities could be ineffective in maintaining serum phosphate within the appropriate range, so the majority of dialysis patients require oral phosphate binders.

Currently used phosphate binders, mainly containing calcium or aluminum can effectively control the concentration of phosphorus in the blood, however, long-term use could be harmful.

Aluminum-containing phosphate binder is absorbed by the gastrointestinal tract. Aluminum accumulate in human body will result in brain dementia, bone disorder, and anemia. Long-term use of calcium-containing phosphate binders is associated with hypercalcemia and vascular calcification. Therefore, non-calcium and non-aluminum-containing phosphate binder is necessary for long-term dialysis patients with hyperphosphatemia.

Sevelamer hydrochloride and lanthanum carbonate are non-aluminum and non-calcium containing phosphate binder, and have few side effects, however, the high cost limits their wide clinical use.