摘要
人體臨床試驗的進行對當今醫療作業的進展而言是不可或缺的，其在執行過程中必須滿足已廣為接受的倫理、法律與科學性規範。而透過臨床研究來評估小兒族群的用藥亦是決定小兒用藥安全性與有效性極重要的一環。小兒族群相較於成人具有截然不同的病生理特性，因此，在此族群進行臨床試驗必須合併特殊考量。本篇文章主要透過藥品臨床試驗的基本原則、藥動學特性、研究設計及倫理議題幾個層面來介紹小兒用藥的臨床試驗。
關鍵字：臨床試驗、小兒族群、研究設計、clinical trials、pediatric populations、research design
壹、前言
新藥發展是現代人疾病管理與生活品質提升的重要基礎，而人體臨床試驗則是藥品研發過程中極重要的步驟。新藥臨床試驗可定義為確保藥品安全 性與治療效果之科學化研究過程1，目前各先進國家對其在法規、倫理及實際作業面上多建立有明確的規範。而小兒用藥的臨床試驗則是除滿足基本規範外，尚須有其他嚴謹考量的試驗類型之一。針對兒童族群進行新藥臨床研究，主要是為了確認這些藥品在孩童身上使用的安全性與有效性。如果沒有進行這樣的研究，一些新藥即使已經證實在成人身上是有效、安全的，在兒童族群的使用仍會受到限制，以減少副作用產生的風險。兒童族群從嬰兒、孩童、青少年到成年的成長過程中，藥物相關的動力學、器官反應和毒性等都會有所改變，因此，如果沒有適當的研究介入，他們不但無法從新藥獲益，甚至可能受到傷害。此外，有些疾病主要發生在兒童族群，選擇適當年齡層進行臨床試驗就更有其必要性，這在人道考量上是迫切需要的，以使兒童族群也能有較新、更多的治療藥品選擇。本篇文章主要透過新藥臨床試驗的基本原則、小兒族群之藥動學特性、研究設計及研究倫理議題幾方面介紹小兒用藥的臨床試驗。
貳、進行新藥臨床試驗的基本原則
美國是近代新藥發展的重要國家，其在國家主導下，國家衛生研究院與各醫學中心已建構了完整的臨床研究體系，成為新藥研究的重要基礎。以癌症研究為例，在 NCI (National Cancer Institute) 核可的各癌症中心，臨床研究已成了各專業醫療人員日常工作很重要的部份。美國聯邦政府針對已上市或試驗藥品訂定完善的法律或規範，以使藥品的品質、安全性及有效性可以獲得確保。其食品藥物管理局 (Food and Drug Administration; FDA) 所訂定與藥品臨床試驗相關的法規主要與受試者保護、研究倫理審查委員會 (Institution Review Boards; IRB) 和新藥臨床試驗申請 (Investigational New Drug Application; IND) 等議題相關。FDA 亦出版了藥品優良臨床試驗作業指引，提供藥品臨床試驗在研究設計、執行、記錄及發表過程的統一化標準2。
一、臨床研究機構必須確保受試者、機構員工的安全性，並使試驗過程具備科學完整性。針對任何使用在臨床試驗的研究用藥或已上市藥品，都必須具備完整之核准、管理及試驗流程資料，各研究團隊成員亦應確實遵守既定之政策或流程規範。
二、各臨床試驗執行前，均須有適當資訊對受試者做評估，並有明確說明之試驗計劃書，該計劃書須經 IRBs 審核通過。
三、各臨床試驗均須具備符合資格的計劃主持人，並滿足倫理、法規及科學的要求。計劃主持人必須具備相關疾病領域的前置訓練及經驗，並經 IRBs、研究贊助者或 FDA 的審核。
四、研究團隊成員均須具備符合適當專業的經驗或接受相關訓練。
五、受試者必須在試驗前自願性地接受知情同意過程，並簽署同意書。受試者或其法定授權人應在簽署前獲得正確、完整的、關於研究目標、風險及益處的相關資訊，並不可有任何不合理、強迫性之促使其參與臨床試驗的方式介入。
六、所有臨床試驗均應以確保受試者隱私權和保密性的方式做記錄，各項資料亦應以相同原則完整地保存。
參、小兒族群之藥動學特性
嬰兒、孩童和青少年在藥品使用之安全和效力上，相較於成年人而言，具有其獨特的要素。生長發展，本身即代表連續性的體細胞生長、神經活動成熟和最終的繁殖等生物事件。發育對藥品所造成的影響，絕大多數是與年齡相關之身體組成及功能改變有關。這些組成包括體內水分容積，循環系統中血漿蛋白的濃度和支配藥品代謝、排泄的器官或系統，如肝臟、腎臟。小兒族群在藥品投與的方式與劑量上須依據生理功能而有所不同，而其生理功能依年齡不同會有所差異。生長發展已被證實會影響藥品在體內的藥動學表現，亦即在吸收、分佈、代謝和排泄上會有所不同。
吸收：胃腸道的 pH 值可直接影響藥品被吸收的速率及量，協同胃和腸道蠕動速度可控制藥品在體內傳輸的狀況。事實上新生兒胃 pH 值大於6，之後逐漸減低至 pH 值介於2-3間。胃排空時間於出生後6-8個月近似成人，其他生理上的差異及對藥動學的影響如表一所示。
表一 相較於正常成人、新生兒、嬰兒和孩童之藥品吸收概要
分佈：嬰孩童生長發育期間，身體組成將有明顯改變，不論是身體總水量、細胞外液和體脂肪。這些改變於出生後頭一年是最顯著的，也影響血漿蛋白與藥物結合結果。
肝代謝：基本上，新生兒肝臟酵素活性低，會影響經肝代謝藥物的能力。
表二列出了體內主要幾個重要藥物代謝酶在個體發育過程中的變化。
腎排除：胎兒分娩時，腎臟的構造和功能並不成熟。新生兒不論是腎絲球過濾率、主動分泌和再吸收均較成人低，因而影響藥物排除。上述功能於兒童時期則與成人相同。
表二 重要藥物代謝酶之個別發展型態 (男性)
肆、小兒用藥臨床試驗之研究設計
小兒用藥相關臨床研究在設計上必須納入保護兒童權益的概念與方法，所提出的研究計劃必須是科學的、重要的，對兒童族群是有價值的5。其研究結果必須是有意義、可測量的，有適量的控制組或標準能夠比較之，且要做適當的統計檢力分析，以確認該計劃之受試者人數足以回答研究問題。研究人員必須在確實不了解那一組的治療比較好的情況下進行該研究，有嚴密的安全性監測計劃，並不可非必要地重覆藥品試驗。此類研究須考量該族群或其家人在生理學、身體構造、精神學、藥理學及社會學上的特殊需求。試驗要在治療上帶來較大的好處，盡可能降低風險的前提下進行，並將受試孩童及家人的種族、倫理、性別、社經條件等因素一併納入考量；可能的話，應讓社區或適當的人權團體也參與其中。
開始兒童臨床試驗的適當時機取決於何時完成風險利益評估。一般而言，該藥品必須先在成人身上針對欲試驗的適應症完成安全性和藥動學評估。通常在成人臨床試驗已進行到 phase III 或之後再開始兒童臨床試驗是較恰當的。疾病的嚴重度及是否有替代性的治療方式會影響到風險利益評估的結果，例如，對於嚴重的、甚至危及性命的，且沒有替代性治療方式的疾病而言，或者可接受的治療方式都已經無效，臨床試驗提早開始是合理的。
伍、小兒用藥之研究倫理議題
就臨床試驗受試者保護的議題而言，美國「生醫與行為研究受試者保護委員會」在1978年發表的 Belmont Report6 是一個重要的里程碑。此報告指出了三個人體試驗的基本倫理原則；即對人的尊重 (respect for persons)、出於善待原則 (beneficence) 與正義原則 (justice)。小兒臨床試驗須遵守成人臨床試驗的相關研究倫理規範，且有額外的受試者保護要求。
美國政府要求小兒臨床試驗必須經 IRBs 審核，並符合以下三種情況之一，才能予以核准。
參與該臨床試驗的風險很低7；參與該臨床試驗的風險沒有很低，但可預期將對受試者帶來直接的益處；參與該臨床試驗的風險沒有很低，亦無法預期將對受試者帶來直接的益處，但可能因該試驗造就與受試者疾病相關的普及性知識。
隨著小兒用藥臨床試驗件數持續地增加，IRBs 必須熟悉各種不同的研究設設計方法，以使受試孩童的風險降至最低。例如，在某些情況下須限制藥動學及安全性資料的收集，透過敏感性試驗減少採血量、使用小兒認證實驗室、運用母群體藥動學模式分析等。此外，亦可要求研究人員具備小兒臨床試驗經驗或接受適當的訓練，必須具備的能力包括了對藥物不良反應的評估與處理。所有試驗流程都應經過審慎的設計，並有適當監測機制，方能在發現試驗對孩童產生危害的第一時間，立即中止試驗。
參考資料：
1. WM. KK, Susan H: Oncology clinical trial- Successful design, conduct, and analysis. 2010.
2. American Society of Hospital Pharmacist. ASHP guidelines on clinical drug research. Reaseach-Guideline 2003; 398-404.
3. Morselli PL. Development of physiological variables important for drug kinetics. Antiepileptic drug therapy in pediatrics. New York: Raven Press;1983.p1-12.
4. Leeder JS, Kearns GL. Pharmacogenetics in pediatrics: implications for practice. Pediatr Clin North Am 1997; 44(1): 55-77.
5. Robert ES, Scott CD and The Committee on Drugs and Committee on Pediatric Research. Guidelines for ethical conduct of studies to evaluate drugs in pediatrics populations. Pediatrics. 2010; 125, 850-60.
6. National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavior Research. The Balmont Report: Ethical Principles and guidelines for the Protection of Human Subjects of Research. Washington, DC: US Government Printing Office; 1978.
7. Additional safeguards for children in clinical investigations of FDA-regulated products. Fed Regist. April 24, 2001;66: 20589-20600.
Basic Concepts of Clinical Trials in Pediatric Populations
Chi-Wei Huang, Shiao-Ping Wang, Ya-Hui Ching, Hsu-Shan Huang
Department of Pharmacy Practice, Tri-Service General Hospital
Abstract
Clinical research involving human is recognized as essential to the advancement of medicine practice and must meet accepted ethical, legal, and scientific standards today as implementing. The performance of clinical studies to evaluate drugs in children is critical for determining the safety and efficacy of medications in children. There are different characteristics in physiology and pathology of pediatric populations compared with adults so that clinical trials for those should be conducted with special considerations. In this article, we introduced the clinical trials for pediatric populations through several aspects, including basic principles of clinical drug research, pharmacokinetic characteristics, research design, and ethical issues.
