摘要

早產的定義為在妊娠20-36週，胎兒出生週數小於37週。可造成新生兒產生呼吸窘迫等嚴重併發症。早產的治療在於有效地抑制分娩，延長懷孕週數。目前已有多種用於預防早產及安胎的藥品，但並沒有制定可共同遵循的臨床用藥指引，本文就目前可使用之安胎藥物，針對其藥物類別、機轉、療效及副作用，以搜尋文獻之方式做一回顧性探討。

關鍵字：早產、安胎藥、preterm labor、tocolytic drug

壹、前言

早產的發生率介於5-10%之間，台灣的發生率大約是7.65%。可造成新生兒的嚴重併發症有：呼吸窘迫 (respiratory distress syndrome，RDS)、腦室內出血 (intraventricular hemorrhage，IVH)、壞死性腸炎 (necrotizing enterocolitis，NEC) 及早產性視網膜病變 (retinopathy of prematurity，ROP) 等；一般認為當懷孕週數超過30週時，胎兒的存活率可達90%，因此早產的治療在於有效地抑制分娩，延長懷孕週數^1-2。

貳、早產的定義與診斷

早產的定義為在妊娠20-36週，胎兒出生週數小於37週。初期的徵兆包括：腰酸疲憊、陰道分泌物變多、夾雜紅色血跡或水樣分泌物，如月經來潮般的悶脹腫痛甚至破水現象^1-3。針對有早產跡象的婦女，應該更進一步使用儀器檢查及相關檢驗數值來確認診斷，如：子宮收縮頻率每20分鐘4次以上，或1小時6次以上，並有同一檢查者認定的子宮頸進行性變化 (如變薄，變軟)，或孕婦之子宮頸於初次檢查時已有2公分以上之擴張，或80%以上的變薄，即定義為早產陣痛 (preterm labor)；若子宮收縮頻度雖有增加，並未達上述標準者，宜僅稱之為早產收縮 (preterm contraction)；另可於孕婦子宮頸或陰道分泌物中測到胎兒纖維結合素 (fetal fibronectin，FFN) 的數值升高，此可能表示胎盤和羊膜正在鬆脫之中^1-4。

參、早產的藥物治療

須積極安胎處置的適用對象為懷孕週數20-34週之間者，因為當懷孕週數超過34-35週時，安胎藥對於母體的壞處則遠大於對胎兒的好處。安胎藥的作用是利用抑制子宮平滑肌收縮的強度及頻率，達到延長懷孕週數的目的，但其作用時間並不長，且並無法排除造成早產的其它可能因素 (如：感染等)，安胎治療的終極目的在爭取至少48 小時以便投與類固醇，而期對出生後的胎兒有所助益^1-4。

除可降低早產兒發生新生兒呼吸窘迫症候群之類固醇及降低母親感染的抗生素之外，其它用於預防早產的安胎藥類別及代表藥品如下^1-4：一、β受體作用劑 (β-receptor agonists)，代表藥品為 ritodrine、terbutaline，機轉為與 β2-adrenergic receptor 結合後會增加細胞內的 cAMP，使肌球素輕鏈激酶 (myosin light chain kinase，MLCK) 不活化，因而抑制子宮肌肉的收縮。副作用有心悸、高血糖、低血鉀、低血鈣。禁用於心律不整、甲狀腺機能亢進及糖尿病控制不佳的婦女。二、鈣離子阻斷劑 (calcium channel blockers, CCBs)，代表藥品為 nifedipine，機轉為直接抑制鈣離子通道，使鈣離子無法流入細胞內，並阻止細胞內儲存的鈣離子流出，因而抑制子宮肌肉的收縮。副作用有頭痛、潮紅、血壓下降。三、硫酸鎂注射劑 (magnesium sulfate inj)，代表藥品為 MgSO4，機轉為藉由與鈣離子競爭來減少細胞內鈣離子的濃度，而抑制子宮肌肉的收縮。副作用有熱潮紅、昏沈，濃度過高時可能引起神經肌肉反應遲鈍、抑制呼吸與心臟功能。四、環氧化酶抑制劑 (cyclooxygenase inhibitors)，代表藥品為 indomethacin，機轉為前列腺素 (prostaglandin) 會增加細胞中鈣離子的含量，因此抑制 prostaglandin 生成可以抑制子宮肌肉的收縮。副作用有胃腸不適、凝血異常、羊水減少、胎兒動脈導管早期閉鎖、抑制發燒使感染不易診斷。五、催產素受體抑制劑 (oxytocin receptor antagonists)，代表藥品為 atosiban，機轉為 oxytocin 會促使鈣離子流出至細胞內，因而促進子宮收縮，而 atosiban 可以選擇性地抑制 oxytocin receptor，是常用治療早產的藥品。理論上，atosiban 對於懷孕週數越長的早產越有效，這是因為 oxytocin receptor 的濃度及子宮肌肉的反應強度，會隨著孕程而增加。副作用主要為過敏及注射部位的不舒服。若於懷孕早期使用，可能會增加胎兒死亡率及影響胎兒的腎功能發展。六、一氧化氮類似物 (nitric oxide donors)，代表藥品為 nitric oxide (NO)，機轉為增加平滑肌細胞的 c-GMP 含量，使肌凝蛋白輕鏈激酶不活化，因而抑制子宮肌肉的收縮，但 NO 對於早產的作用還需要更多的研究證實。由於血管擴張的作用，因此可能會造成低血壓，副作用則相似於 CCBs，如暈眩、潮紅及心悸。

但為 FDA 核准使用只有健保給付的 ritodrine 及自費使用的 atosiban。

肆、安胎藥療效與安全性之文獻探討

目前安胎藥在臨床使用上仍存在著多樣性的選擇與療效差異性，本文將以實證文獻探討之方式，於實證文獻資料庫 Cochrane Library 中搜尋文獻等級為1a之整合分析 (meta-analysis) 文章，並針對各文獻對各安胎藥之療效與安全性結論予以整理比較。

一、在一個含括11個隨機控制試驗 (randomized controlled trials，RCT) 的 meta-analysis 中顯示β-2 agonists 與安慰劑相較，β-2 agonists 可延遲分娩和降低早產發生的機率；但在降低新生兒死亡率和新生兒呼吸窘迫症方面則無顯著差異⁵。

二、在一個含括16個 RCT 的 meta-analysis 中顯示，CCBs 與其它安胎藥 (主要為 β-agonists) 相較，在延長懷孕週數方面，CCBs 比其它安胎藥有效，亦可以降低新生兒呼吸窘迫症、小腸結腸炎、腦室內出血、新生兒黃疸的發生；在副作用方面也比較少及較不嚴重⁶。

三、在一個含括23個 RCT 的 meta-analysis 中顯示 MgSO4 與安慰劑相較，MgSO4 在延長懷孕週數方面並不比安慰劑有效；但在降低新生兒死亡率和新生兒呼吸窘迫症方面亦無顯著差異⁷。

四、在一個含括13個 RCT 的 meta-analysis 顯示 COX-I 與安慰劑相較，COX-I 於安胎藥之角色證據力不足，需更多的研究來繼續佐證⁸。

五、在一個含括5個 RCT 的 meta-analysis 顯示 NO 與安慰劑相較，NO 於安胎藥之角色證據力不足，需更多的研究來繼續佐證⁹。

六、在一含括6個 RCT 的 meta-analysis 結果中。其中2 個 trial 顯示 atosiban 與安慰劑相較之下，atosiban 無法降低早產的風險或改善出生兒的預後。另4個 trial 顯示 atosiban 與 β-receptor agonists 相較之下，atosiban 能增加胎兒體重生長到1500克之數目小於 β-receptor agonists；但其副作用較少¹⁰。

伍、如何選擇合適的安胎藥品

基本原則為儘量選擇口服、價廉、副作用少且效果佳的藥物。另2011年實証資料庫 UpTo Date 之建議摘要如下，nifedipine 對於母體的副作用相對較低，且可用於懷孕的任何時期；因此建議為第一線使用藥品。二線藥品的選擇則因懷孕週數而異，當懷孕週數小於32週時，建議使用 indomethacin，其安胎作用較 β-receptor agonists 佳，但不建議使用在懷孕週數大於31-32週之孕婦或連續使用超過48小時，以免造成胎兒的動脈導管狹窄或羊水過少的危險。另外當懷孕週數大於32週時，則建議選用 β-receptor agonists 或 atosiban¹¹。

陸、結論

早產是一種有多重因素影響的疾病，且可能導致新生兒出生後的致死率及致病率增加。對於安胎藥品的使用，目的除了爭取時間以便投予類固醇外，亦有利於安全將母親轉送到醫療單位。目前臨床上雖有許多安胎藥品可供選擇，但其效用因臨床醫師之判斷而異，一切處置皆以兼顧療效與安全為首要目標，期盼未來能建立安胎藥品之臨床治療準則，以利醫療人員能在第一時間選擇最適合病人之藥品，以確保安胎效果並將副作用降至最低。

參考資料：

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11. Simhan HN, Lockwood CJ, Barss VA. Inhibition of acute preterm labor. UpTo Date 2012.