摘要

肥胖盛行率逐漸增加，並會造成許多慢性病。許多藥物曾上市用於肥胖治療，但卻因安全性考量先後下市。過去僅有 orlistat 為長期肥胖治療藥品，2012年美國 FDA (Food Drug Administration) 核准 lorcaserin 上市，建議使用於 BMI ≥ 30 kg/m2 (肥胖) 或 ≥ 27 kg/m2 (過重) 且至少有一項肥胖相關共病症 (包含高血壓、第二型糖尿病或血脂異常) 的成人，搭配飲食控制與運動的長期藥物治療。本文將淺談 lorcaserin 臨床試驗結果與藥物資訊，以供醫療人員參考。

關鍵字：肥胖、lorcaserin、血清素受體作用劑

壹、前言

肥胖為體脂肪堆積增加的慢性病，臨床採用身體質量指數 (body mass index, BMI) 來評量肥胖程度¹。由於亞洲族群易因肥胖而有其他慢性病，BMI 標準定義較歐美嚴謹² (表一)。臺灣成人肥胖盛行率約11.9%³，許多研究已證實肥胖會增加第二型糖尿病、癌症和心血管疾病發生⁴，因此肥胖是我們必須重視的疾病。肥胖治療方式需考量病人 BMI 類別與危險因子，包含建議飲食控制、運動、藥物治療、極低熱量與胃繞道手術 (表二)⁵。2012年6月，lorcaserin 通過美國 FDA 審查而允許上市，預期能提供另一減肥治療藥物選擇。

 

表一 世界衛生組織對肥胖的定義²

 

表二 世界衛生組織對亞洲族群不同 BMI 及危險因子的治療方式²

 

貳、 過去唯一長期使用於肥胖治療藥品 Orlistat

Orlistat 為腸胃道脂肪分解酵素抑制劑，1999年美國 FDA 核准使用於肥胖長期治療。Z Li 等人統合分析發現⁶，每日使用 orlistat 360 mg 治療一年後，相較於安慰劑，病人體重雖可顯著減少2.89公斤 (95% CI: −3.51, −2.27)，但卻會顯著增加胃腸副作用發生風險。因此，許多藥廠仍不斷開發安全又有效的肥胖治療藥品。

參、 十三年後再現肥胖治療新藥 Lorcaserin

一、藥理機轉

下視丘前黑皮素原神經元 (pro-opiomelanocortin) 食慾抑制核上存有5-HT2C 受體，活化後會刺激分泌 α-MSH (melanocyte stimulating hormone) 而抑制食慾⁷。Lorcaserin 為5-HT2C 受體活化劑，可降低食慾和減少飲食能量攝入。過去臨床上也有類似作用於5-HT受體藥品 (如：fenfluramine 和 dexfenfluramine)，但卻因嚴重心血管副作用考量而下市⁸。Lorcaserin 則是透過高度選擇性作用於5-HT2C受體，對於5-HT2A與5-HT2B受體作用低，故從機轉上認為可減少先前嚴重心血管副作用發生風險⁹。

二、藥物動力學特質

Lorcaserin 藥物動力學特質與劑量相關 (dose-dependent)。性別、年齡 (≥ 18歲)、種族、BMI 等因素不會顯著影響其特質¹⁰。

（一）吸收

口服後1.5-2小時即可達最高血中濃度，連續服藥3天後可達血中穩定濃度。高油脂食物併服不會顯著影響藥動特質，故 lorcaserin 可與或不與食物併服。

（二）分布

擬似分佈體積 (volume distribution, Vd) 為252公升，75%的 lorcaserin 會與血漿蛋白結合。

（三）排除

主要經由肝臟代謝為兩種無活性產物 (N-sulfonate 和 N-carbamoyl glucuronide)。代謝物多從尿液 (92.3%) 排除，藥品半衰期為11小時。

三、臨床試驗療效

美國 FDA 認為有效肥胖治療藥品，應於臨床試驗中有以下兩項療效結果¹⁴：(一) 試驗對象體重減少較安慰劑控制組多5%。(二) 35%以上試驗對象治療後體重減少超過5%。三個大型 phase 3試驗結果顯示^11-13，相較於安慰劑，使用 lorcaserin 治療後體重雖可顯著減少，但未達到 FDA 定義有效肥胖治療藥品標準。但若由另一療效指標來看，由於較多試驗對象 (37.5-47.5%) 使用 lorcaserin 治療後體重減少超過5%，故符合 FDA 定義的療效標準 (表三)。Chan EW 等人整理先前研究進行統合分析 (meta-analysis) 發現¹⁵，使用 lorcaserin 一年後可顯著減少3.23 公斤 (95% CI: −2.70, −0.35) 和 BMI 減少1.16 kg/m² (95% CI: −0.98, −1.34)。此外，lorcaserin 雖對部分心血管相關測量指標亦有顯著改善，包含舒張壓下降0.61 mmHg (95% CI: −0.07, −1.16)、收縮壓下降0.49 mmHg (95% CI: −0.11, −0.88)、總膽固醇下降1.06% (95% CI: −1.07, −0.42)、三酸甘油酯下降4.7% (95% CI: −6.53, −2.87)，但由於改善幅度有限，臨床應用仍須進一步思考。

 

表三 Lorcaserin 的 phase 3 臨床試驗療效結果

 

四、安全性

先前 phase 3臨床試驗發現，無論使用 lorcaserin 或安慰劑的試驗對象都有約五成的退出率 (lorcaserin: 34-45% vs. 安慰劑：38-55%)¹⁴，其中發生副作用為退出原因之一 (lorcaserin: 8.6% vs. 安慰劑：6.7%)¹⁰。Chan EW 等人統合分析發現¹⁵，相較於安慰劑，lorcaserin 治療後會顯著增加頭痛 [risk ratio: 1.68 (95% CI: 1.48, 1.90)]、噁心 [risk ratio: 1.51 (95% CI: 1.26, 1.90)]、疲勞 [risk ratio: 1.99 (95% CI: 1.61, 2.46)] 和泌尿道感染 [risk ratio: 1.25 (95% CI: 1.04, 1.50)] 發生率。2010年美國 FDA 審議委員會參考動物試驗致癌性結果而拒絕 lorcaserin 新藥申請，但後續試驗證實癌症僅發生於極高劑量下 (正常人體使用劑量17倍以上)，故排除正常使用可能有致癌風險疑慮¹⁰。由於過去類似作用機轉藥品曾有心臟瓣膜疾病不良反應發生，儘管臨床試驗顯示使用 lorcaserin 治療一年後並不會明顯增加心臟瓣膜疾病發生風險 (relative risk: 1.16, 95% CI: 0.81-1.67)，但美國 FDA 審議委員會仍建議病人於用藥期間應常規進行心臟超音波檢查¹⁴。

五、用藥注意事項

併用其他血清素作用劑 (如部分抗憂鬱劑) 或多巴胺拮抗劑 (如部分抗精神病藥)，需注意潛在藥物交互作用發生 (如血清素或惡性抗精神病藥症候群等嚴重不良反應)。病人若於用藥期間出現心臟瓣膜疾病症狀，建議立即停藥並進行評估¹⁰。

六、建議劑量與適應症

Lorcaserin 建議劑量為每天兩次，每次10 mg。美國 FDA 核准適應症為使用於 BMI ≥ 30 kg/m² (肥胖) 或 ≥ 27 kg/m² (過重) 且至少有一項肥胖相關共病症 (包含高血壓、第二型糖尿病或血脂異常) 的成人，搭配飲食控制與運動的長期藥物治療。醫療人員必須在治療12周時評估治療療效，若病人體重無法減少5%以上，則不建議再用藥¹⁰。

肆、結語

肥胖或過重且有兩項相關共病症的病人，除了進行飲食控制及運動外，可開始使用藥物治療。Lorcaserin 為5-HT2C受體作用劑，臨床試驗已證實顯著減重療效和改善心血管相關測量結果，預期能提供另一肥胖治療藥品選擇。值得注意的是，過去臨床試驗觀察時間並不長，lorcaserin 長期用藥效果與安全性仍需未來更多使用經驗評估。目前 lorcaserin 雖未在台灣核准上市，但希望透過本文讓醫療人員得知新藥資訊與臨床試驗結果。

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