摘要

現代人的生活壓力愈來愈大，根據 WHO 的統計，全球有超過三百五十萬人口患有憂鬱症，最壞的狀況下，憂鬱症會導致自殺。不幸的是，每年有將近一百萬人選擇自殺，他們其中有相當大的比例患有憂鬱症；而治療憂鬱症來說，除給予憂鬱症患者適當的照顧、心理社會上的支持，也要加上適當的藥物治療。自從1950年代發現結核病藥品 isoniazid 可以治療憂鬱症後，數年間，許多抗憂鬱藥逐漸被發現。包括單胺氧化酶抑制劑 (monoamine oxidase inhibitors; MAOIs)、三環類抗憂鬱劑 (tricyclic antidepressants; TCAs)，以及近期的選擇性血清素抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitors; SSRIs) 和血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑 (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)，使得在憂鬱症治療上有許多藥可做為選擇。一直以來，這些抗憂鬱藥的服用容易導致副作用，讓許多服用的人感到痛苦不堪，難以擺脫藥品依賴的狀況。Agomelatine 是第一個合成的褪黑激素 (melantonin) 類似物抗憂鬱劑，可活化 MT1、MT2這兩個褪黑激素的受體 (melatonergic receptor; MT) 以及抑制5HT2C 色氨酸受體 (serotonin receptor) 的活化，這樣的作用除了對於憂鬱症能夠專一性的治療，間接改善治療時副作用的發生，也一併改善了睡眠狀況。

關鍵字：單胺氧化酶抑制劑、三環類抗憂鬱劑、選擇性血清素抑制劑、血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑、褪黑激素受體、色氨酸受體

壹、前言

抗憂鬱症的藥品約在1950年代開始發展，最早期的抗憂鬱藥在治療憂鬱症有顯著廣泛成效的為單胺氧化酶抑制劑，因為它的肝臟毒性大，所以在臨床上的使用漸漸受限。另一種為三環抗憂鬱劑，命名是因其化學結構具有三個苯環而來。這類藥品主要是作用在抑制腦內神經傳導物質，如正腎上腺素 (norepinephrine)，血清素 (serotonin) 等的回收至神經突觸前的神經末稍，如此可以提高這些傳導物質於突觸的作用，因此可以治療憂鬱症狀。選擇性血清素再吸收抑制劑是近來廣受注意的主流抗憂鬱藥。此類藥選擇性的抑制血清素的再吸收，而不抑制正腎上腺素的再吸收。重要的代表性藥品如百憂解 (Prozac)、樂復得 (Zoloft) 等。此外，血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑，可以同時增加血清素及正腎上腺素的量，來改善憂鬱症狀。這一類藥有速悅 (Efexor XR)，及千憂解 (Cymbalta) 等。對於治療憂鬱症來說，更新一代藥品仍然需要不斷地研發；除可能對較多的病人有效或對某些病人的耐受性更好，或能夠改善其他抗憂鬱藥所帶來的不適，此外，治療頑固性憂鬱症 (refractory depression) 時，也須合併不同機轉的藥品使用。Agomelatine 是一種經由全新藥理途徑的抗憂鬱藥，作用於褪黑激素受體 (melatonergic receptor)，並於2009年獲得歐盟藥物管理局批准在歐洲上市，2011年7月核准在台上市。

貳、Agomelatine 的作用機轉

褪黑激素是由松果體所分泌通常用於調節各種晝夜 (24小時) 的節律，包括睡眠 - 覺醒週期。Agomelatine 是褪黑激素的類似化學物，是一種強效的褪黑激素受體刺激劑，強力作用在位於下丘腦視交叉上核內的褪黑激素第一型受體 (MT1) 和褪黑激素第二型受體 (MT2) 並活化之¹。而活化 MT1和 MT2受體有一個作用，可以使受到擾亂的晝夜節律正常化。Agomelatine 亦作用在血清素 (serotonin; 5-HT) 受體中的5HT2C 此一亞型受體作為拮抗劑，並抑制其活性，且對其他亞型的5-HT 受體並不影響；此一作用可達到抗憂鬱、抗焦慮及增加憂鬱症患者缺乏的慢波睡眠 (slow-wave sleep) ¹。Agomelatine 不直接影響血清素、正腎上腺素、多巴胺的回收，而是透過抑制5HT2C 受體，進一步增加正腎上腺素及多巴胺於額葉皮層的含量，有助於其抗憂鬱作用；亦不作用在腎上腺素，膽鹼或組織胺受體。所以，agomelatine 可合併作用在 MT1以及 MT2，也是作用在5HT2C 之抑制劑，顯示出此藥的獨特性及與其它抗憂鬱藥的區別¹。睡眠腦波圖 (Sleep EEG) 的研究顯示出 agomelatine 的確改善了憂鬱症患者的睡眠情形 (即增加慢波睡眠和睡眠效率)。增加慢波睡眠 (睡眠最深的階段) 與感受到一個良好的夜間睡眠及適當休息有關¹。此藥也被證明影響動物和人類的晝夜節律，確實與 MT1、MT2和5HT2C 受體作用有關¹。然而，此藥作為5HT2C 受體拮抗劑而有助於抗憂鬱及幫助睡眠的確實作用機轉仍然不明。

參、Agomelatine 的藥物動力學

Agomelatine 是一種口服錠劑，劑量為25-50毫克/天。服用之後，迅速通過腸道吸收，不被食物的攝取影響，達到最高血中濃度在1-2小時。蛋白結合率高 ( > 95%) 和肝臟代謝，主要通過 CYP1A2¹。無活性代謝物主要從尿中排除。與 CYP1A2的相互作用的藥品可能會改變 agomelatine 的血漿中濃度。Fluvoxamine 一種強力 CYP1A2和中度 CYP2C9抑制劑明顯抑制 agomelatine 的代謝，會導致血中濃度增加60倍。因此 fluvoxamine 和 ciprofloxacin 此類具有強效 CYP1A2抑制作用則禁止與此藥併用¹。且應注意與 propranolol, grepafloxacine 和 enoxacine 此類溫和的 CYP1A2抑制劑並用。Agomelatine 本身既不抑制也不誘導細胞色素P450。根據1-2小時的半衰期，此藥在晚上使用最有效，這是因為此藥使用後恰於睡眠之前達到最高血中濃度而產生作用，進而幫助睡眠¹。然而 agomelatine 這一種短半衰期之化合物，仍然需要研發發展緩釋劑型或改以每日多次劑量使用的方法，來達到持續對5HT2C 受體產生影響及治療效果。

肆、 Agomelatine 的臨床試驗結果分析

根據 Le Strat et al 進行的動物實驗結果顯示，此藥可以幫助調整生理時鐘，精確來說是其中的延遲性睡眠相位症候群 (delayed sleep phase syndrome)：患者一般都會晚睡晚起，生活節奏受嚴重影響；以及約日節律混亂 (circadian rhythm disruptions)：也就是日夜作息混亂²。Agomelatine 會刺激前額葉產生正腎上腺素和多巴胺，至於血清素部分完全沒有影響。儘管在動物試驗發現有類似抗憂鬱劑效果，但是人體試驗主要效果都是生理時鐘的調整及睡眠改善為主。已經出爐的六個安慰劑控制的臨床試驗 (placebo-controlled clinical trials)，結果發現只有三個實驗證實 agomelatine 效果比安慰劑好，其他三個沒有差別³。對於健康受試者來說，白天的精神及記憶力都不會受影響，對憂鬱症患者而言可以增加慢波睡眠，但不會改變快速動眼期 (兩者都是深睡期)，幫助入睡及睡眠品質提升，在臨床上可以觀察得到，甚至可能第一週就會出現；並且本藥沒有依賴的狀況 (短期使用)，對腎臟功能及肝臟不佳的人來說，本藥並不建議服用，跟其他抗憂劑不同之處，療效可以在第一週左右出現 (其他藥品往往要兩週以上)¹。性功能障礙及戒斷狀況較常用藥品 (例如克憂果或者樂復得) 來得少，在動物實驗上發現可以減少焦慮²。儘管某些實驗強調其療效不比一般抗憂鬱劑差，但目前進行的臨床試驗發現並非如此，也就是跟安慰劑相比，agomelatine 並無法證明兩者之間有何差異¹。由於療效跟安慰劑相差不多，因此在2011年四月發表的研究建議：對服用其他藥品沒療效或者有明顯副作用的患者，agomelatine 可以當作一種替代藥品¹。而每日給予25-50毫克之 agomelatine，對於憂鬱症之療效，優於每日75-150毫克之 venlafaxine，也優於每日20-40毫克之 fluoxetine¹。而且長期使用該藥，可以減少50%憂鬱症再發率⁴。

伍、 Agomelatine 的藥物安全性及耐受性

對於一般成人，agomelatine 似乎是安全的，耐受性良好。有肝臟疾病時應禁止使用，並針對腎臟疾病人者謹慎評估用量⁵。Agomelatine 的主要安全問題是在 ≤ 1.1% 接受治療的患者中造成潛在的 liver transaminases 增加，尤其使用50毫克的劑量，此類狀況更常發生⁶。所以使用時應監測肝功能。若 AST 和/或 ALT 升高至正常上限的3倍以上，應重複在48小時跟進監測，如果維持在正常的上限的三倍以上，agomelatine 應該立即停用。Agomelatine 在大多數的個人停藥後 liver transaminases 濃度可立即恢復正常⁶。其它常見的副作用 (發生在十分之一到百分之一的服用者) 包含頭痛、頭暈、嗜睡、偏頭痛、腸道問題。更有研究指出，agomelatine 的突然停藥不會發生如同其它抗憂鬱藥的不良反應症狀⁵。因安全性相關研究尚未建立，所以懷孕及哺乳的人以及18歲以下患者不建議使用。此外，有自殺史或者自殺嘗試風險的人、有躁症或者輕躁病史的人、酒癮患者或者大量飲酒的人皆不建議使用⁷。

陸、Agomelatine 的劑量及用法

Agomealtine 在適應症方面是用於治療成人重度憂鬱症，少部分醫師用來治療躁鬱症。常用劑量為睡前使用25 mg (一顆)，但是對於某些憂鬱症患者來說，處方可開立50 mg (二顆) 睡前使用⁵。而此藥的極量每天為50 mg，並不鼓勵使用超過此極量的治療；並且使用此藥時，並不須顧慮食物攝取與否。根據目前治療抑鬱症的現有經驗，以此藥治療6個月或更長的時間，對於首此發作的憂鬱症患者而言提供了最好的療效⁵。此外，對於那些曾經有過憂鬱症的患者，通常會被建議使用較長一段時間來治療會更好。並且，在一些憂鬱症患者身上看到，在使用此藥約兩週後，對於情緒和睡眠上的不適皆有改善⁵。

柒、 Agomelatine 目前用於治療憂鬱症現況

Agomelatine 到目前為止在歐盟，南美和亞洲的41個國家中，是已通過驗證並上市使用的藥品。此藥被批准用於治療成人重度憂鬱發作的患者，最先是在歐盟，由歐洲藥品管理局於2009年2月19號 (EPAR2009) 核准通過，然後陸續在南美、亞洲、非洲和澳大利亞由其他國家的藥物監管機構通過審核後上市。然而，此藥仍未通過一些國家的檢核，尤其是美國食品藥物檢驗局 (USFDA) 的核可。這是由於此藥具肝毒性的潛在問題，如 liver transaminases 升高約1.1% 的患者可見一般；甚至對於使用 50 mg/day 的患者來說，liver transaminases 有機會升高至4.5%⁷。對美國食品藥物檢驗局來說，這種藥造成肝毒性的比率的確過高，但另一方面，agomelatine 缺乏直接造成肝臟的嚴重不良反應事件的報告。此外，目前對於美國食品藥物檢驗局來說，有學者建議直接加註並請醫師嚴密監測病人使用此藥時的肝功能狀況即可。目前此藥仍然是未通過美國食品藥物檢驗局的核准。

捌、結論

對於重度憂鬱症患者來說，agomelatine 提供了一個新的治療方式，比起目前其他的抗憂鬱藥改善了憂鬱症患者睡眠上的障礙以及用藥上可能產生的性功能障礙的問題，並且在停藥後不會產生戒斷症狀⁶。然而，由於此藥在使用上採用相對較低的劑量 (25-50 mg/day)，所以除了副作用相對較低，在於一些短期 (6-12週) 使用此藥的研究中，治療效果有限。但是長期使用此藥六個月以上的研究中，即有明顯治療效果⁵。這表示，對於憂鬱症患者來說，該效果對於持續使用的患者治療效果更好，而且有較好的臨床上耐受性。Agomelatine 針對中至重度憂鬱症併有睡眠障礙者尤其有效，因為它可強力調控晝夜節律和改善睡眠狀況。然而，此藥在使用上雖無明顯副作用，但在許多臨床證據上看到肝毒性的發生，這的確是此藥最需注意的事項，也是臨床使用上最大的挑戰。雖然尚未在使用上有臨床報告指出造成嚴重肝損傷的案例，不過這個藥品仍須在上市後長期監控其不良反應。總而言之，agomelatine 對憂鬱症患者而言，是一個抗憂鬱藥物用於新的方向，雖然 agomelatine 於2009年早已在歐盟等其他國家上市，期許 agomelatine 對憂鬱症患者的治療上能夠提供一個新的用藥方向。

參考資料：

1. Howland RH. Critical appraisal and update on the clinical utility of agomelatine, a melatonergic agonist, for the treatment of major depressive disease in adults. Neuropsychiatr Dis Treat 2009;5:563-76.

2. Le Strat, Y; Philip Gorwood. Agomelatine, an innovative pharmacological response to unmet needs. J Psychopharmacol (SagePub) 22 (7): suppl 4-8.

3. US National Institutes of Health. URL: http://www.clinicaltrials.gov.

4. Kang Sim. Agomelatine: A new Approach to the Treatment of Major Depressive Disorder. Medical Progress 2010.

5. Goodwin GM, Emsley R et al: Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Psychiatry 2009;70:1128-37.

6. Eser D, Baghai TC, Moller HJ. Agomelatine: the evidence for its place in the treatment of depression. Core Evid 2010;4:171-9.

7. Summary of Product Characteristics of Agomelatine. European Medicine Agency. 2003.