摘要

轉移性前列腺癌最主要的治療是荷爾蒙療法，但是大多數病人在治療18至24個月後會進展成轉移性去勢療法無效前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer，簡稱 mCRPC)。對於 mCRPC 的治療，自2004年美國 FDA 核准第一線使用 docetaxel (歐洲紫杉醇) 併用 prednisone 或 prednisolone 已是大家公認的標準療法。但是當使用 docetaxel 治療無效後，則沒有理想的藥物可供選擇；雖然可使用 mitoxantrone，但只能緩和症狀而無法延長存活期。之後藥物就沒有進展，直到最近三年 (2010-2012年) 有了突破，美國 FDA 陸續核准了四種不同機轉的新藥，包括 sipuleucel-T、cabazitaxel、abiraterone 和 enzalutamide。Sipuleucel-T 乃劃時代的創舉，它是個人化之治療性"疫苗"可用於治療無症狀或症狀輕微的 mCRPC 患者。Cabazitaxel 是屬於新一代的紫杉醇 (taxane) 類化療藥品；abiraterone 是口服雄性激素生合成抑制劑；enzalutamide 是口服雄性激素接受體抑制劑，它們用於治療先前曾使用過 docetaxel 但無效的 mCRPC 病人，皆可有意義的延長中位存活期，提供了這類病人治療的新契機。

關鍵字： cabazitaxel、abiraterone、sipuleucel-T、enzalutamide、castration-resistant prostate cancer、前列腺癌

壹、前言

根據行政院衛生署統計，近十年前列腺癌發生率迅速竄升，從2000年的每十萬人口16.57人上升到2009年的34.49人，前列腺癌已成為國人男性十大癌症第五位¹。在美國，前列腺癌是男性癌症發生率排行第一位²。

由於前列腺癌和男性荷爾蒙之「睪固酮」(testosterone) 息息相關，因此荷爾蒙治療是首要選擇。但是，當血清中睪固酮濃度低到去勢 (castration) 標準 (即睪固酮 < 50 ng/dL)，但癌症仍持續進展，此時則定義為去勢療法無效前列腺癌 (castration-resistant prostate cancer，簡稱 CRPC) ³。 對於轉移性 CRPC (metastatic CRPC，簡稱 mCRPC) 的治療，長久以來只有 docetaxel 和 mitoxantrone 兩個化療藥品可以選擇 (兩者皆要併用 prednisone 或 prednisolone)^4-6。直到最近三年 (2010-2012年) 有了突破，美國 FDA 陸續核准了四個新藥可用於治療此類病人。本文將就這四個藥品做詳細的介紹。

貳、藥物個論

一、Cabazitaxel

Cabazitaxel 是屬於新一代的紫杉醇 (taxane) 類化療藥品。對於 mCRPC 的治療，第一線使用 docetaxel (歐洲紫杉醇) 併用 prednisone 或 prednisolone 已是大家公認的標準療法。當使用 docetaxel 治療無效後，則沒有理想的藥品可供選擇；雖然可使用 mitoxantrone，但只能緩和症狀而無法延長存活期^4-6。直到最近根據第三期 TROPIC 臨床試驗結果，美國 FDA 於2010年六月核淮 cabazitaxel 用來治療 mCRPC 患者經使用 docetaxel 治療無效後的第二線治療藥品。之後衛生署也於2012年二月核准 cabazitaxel 上市，其適應症同美國 FDA。TROPIC 研究共收納755位 mCRPC 且對 docetaxel 無效的病人，以1:1比例隨機分成兩組，一組接受 cabazitaxel (25 mg/m²，每三週注射一次) 合併每日服用 10 mg prednisone，另一組為 mitoxantrone (12 mg/m²，每三週注射一次) 合併每日服用10 mg prednisone，結果顯示相較於 mitoxantrone，cabazitaxel 組明顯有較好的中位存活期 (15.1個月vs 12.7個月，hazard ratio (HR) 0.7，p < 0.0001) 以及無疾病存活期 (2.8個月vs 1.4個月，p < 0.0001)⁷。安全性方面，cabazitaxel 最常見的副作用是嗜中性白血球低下 (其中嚴重的3、4級就高達82%)，另外周邊神經病變 (14%) 和腹瀉 (6%) 也要注意⁷。

二、Sipuleucel-T

Sipuleucel-T 乃劃時代的創舉，它是個人化之治療性"疫苗"可用於治療 mCRPC。此疫苗的製造是先透過血液分離機將病人周邊血液中的抗原呈現細胞 (antigen-presenting cell，簡稱 APC) 分離出來，然後將其送到實驗室與基因重組融合蛋白 PA2024 加在一起培養。PA2024 的組成包括前列腺分泌的酸性磷酸酶 (prostatic acid phosphatase，簡稱 PAP) 以及顆粒球巨噬細胞刺激因子 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor，簡稱 GM-CSF)⁸。PAP 是前列腺細胞中的一種抗原，而 GM-CSF 能促使病人自己的 APC 活化以對抗 PAP。經過3天培養後，將此疫苗每隔兩週 (第0,2,4週) 共分三次注入患者體內，如此輸注的細胞能辨識並找出有 PAP 抗原的前列腺癌細胞，並且可以誘發免疫反應促使T細胞對抗癌細胞⁸。於第三期 IMPACT 臨床試驗中，收錄共512名無症狀或症狀輕微之 mCRPC 病人 (對於之前已接受過二線化療或三個月內有接受化療者必須排除於試驗外) 以2：1比例隨機分成兩組，一組使用 sipuleucel-T，另一組則給予安慰劑。結果顯示 sipuleucel-T 可有意義地延長中位存活期4.1個月 (25.8個月vs 21.7個月，HR 0.77，p=0.02)⁹。Sipuleucel-T 的副作用有輕微的寒顫 (54.1%)、發燒、疲勞、噁心及頭痛，多屬1、2級輕度症狀，其症狀約在1至2天後緩解⁹。美國 FDA 於2010年四月正式核准第一個治療性疫苗 Sipuleucel-T 用於治療無症狀或症狀輕微的 mCRPC 患者。國內目前尚無此藥。

三、Abiraterone Acetate

Abiraterone acetate 是口服雄性激素生合成抑制劑。它可經由不可逆阻斷 CYP17 (包括17,20-lyase, 17-alpha-hydroxylase)，因而抑制腎上腺、睪丸和腫瘤內雄性激素 (包括睪固酮及二氫睪固酮) 的生合成¹⁰，其抑制雄性激素的能力是 ketoconazole 的10倍¹¹。根據第三期 COU-AA-301 試驗隨機分配1195位先前曾使用 docetaxel 治療失敗的 mCRPC 病人以2:1比例分成兩組，一組口服 abiraterone 1000 mg 一天一次 (797人)，另一組則口服安慰劑 (398人)；兩組都併用口服 prednisone 10 mg。結果顯示，abiraterone acetate 組顯著延長中位存活期近4個月 (14.8個月 vs 10.9個月，HR 0.65，p < 0.001)¹²。除此之外，進一步分析發現 abiraterone 併用 prednisone 可以延緩前列腺癌骨轉移及其相關事件 (骨疼痛、骨折、高血鈣) 的發生。在安全性方面，abiraterone 最常見的副作用是疲倦 (44%)，但是和安慰祖 (43%) 沒有差別。相較於安慰組，abiraterone 有明顯較高比例引起體液滯留、水腫、低血鉀、高血壓副作用，這可能是因為 abiraterone 抑制了 CYP17，因而使得礦物性皮質素 (mineralocorticoid) 濃度上升所致。此外心臟毒性—缺血性心臟病、心肌梗塞、心衰竭、心律不整 (abiraterone 13%，安慰組11%和肝功能異常 (abiraterone 10%，安慰組8%) 也要注意¹²。美國 FDA 於2011年四月核准 abiraterone acetate 用來治療使用紫杉醇化學治療失敗的 mCRPC 病人。國內目前尚無此藥。

四、Enzalutamide

Enzalutamide (MDV3100) 是口服雄性激素接受體抑制劑，可抑制雄性激素與其接受體結合。根據第三期 AFFIRM 試驗結果顯示，針對先前已接受 docetaxel 治療後疾病仍惡化的 mCRPC 病人，enzalutamide 可顯著延長中位存活期達4.8個月 (18.4個月vs 13.6個月，HR 0.63，p < 0.001)。AFFIRM 試驗共收錄1199位病人以2：1比例隨機分配到每天口服160 mg enzalutamide (800人) 或安慰劑 (399人)¹³。Enzalutamide 常見的副作用有疲勞、腹瀉、熱潮紅、肌肉疼痛和頭痛，多屬1、2級輕度症狀。值得注意的是 enzalutamide 組有五人發生癲癇發作 (0.6%)，其機轉可能是 enzalutamide 抑制了和 GABA (γ-aminobutyric acid) 連結的氯離子通道所致。因此，對於有癲癇發作病史或是中風、腦損傷、腦轉移患者要小心使用 enzalutamide¹³。美國 FDA 於2012年八月核准 enzalutamide 用於治療先前曾使用過 docetaxel 但無效的 mCRPC 病人。國內目前尚無此藥。

參、結論

自2004年美國 FDA 核准 docetaxel 併用 prednisone 或 prednisolone 用於治療 mCRPC 病人，這是當時對於此類病人唯一可以有意義地延長存活期的治療。之後藥物就沒有進展，直到2010年開始陸續核准了四種不同機轉的新藥，包括 sipuleucel-T、cabazitaxel、abiraterone 和 enzalutamide。這些新藥大都放在第二線治療 (即之前已接受過 docetaxel 治療)，可明顯延長存活期。目前還有一些試驗正在進行，希望將 abiraterone 及 enzalutamide 提前在尚未給予 docetaxel 前使用，我們期待其結果以及有更多新藥發展，以提供 mCRPC 病人更多治療的選擇。

參考資料：

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