摘要

心房顫動在台灣其盛行率逐年增加，若病人不接受治療時，則容易產生血栓而發生中風，嚴重甚至可導致死亡。過去預防血栓形成與發生中風的藥品以 warfarin 最為有效。但因其具有出血的副作用，以及須定期抽血監測國際標準凝血時間比值和多重藥物交互作用等缺點，皆增加臨床醫師與藥師在劑量調整上的困難。最新發展的口服抗凝血劑，因為沒有 warfarin 的缺點，可望能滿足當前治療該疾病選擇藥物上的需求。

關鍵字：心房顫動、抗凝血劑、atrial fibrillation、anticoagulation

壹、前言

心房顫動 (atrial fibrillation) 是臨床最常見的心律不整，其盛行率也隨著時間和病人的年齡而增加¹。若病人不接受治療則容易產生血栓而提高中風的風險約五倍²，30天死亡率可達24%³。這類病人使用 aspirin 和維他命K拮抗劑 (如：warfarin) 均分別可降低缺血性中風率約21%和68%⁴。但 warfarin 這類的維他命K拮抗劑因為其具出血副作用，更須定期抽血監測國際標準凝血時間比值 (international normalized Ratio、INR)，多重藥物交互作用等缺點皆增加臨床醫師與藥師維持狹窄的治療範圍之困難度。最新發展的口服抗凝血劑包括直接凝血酶抑制劑 dabigatran 和直接抑制 Xa 因子的 apixaban、rivaroxaban 等，因為其沒有 warfarin 所具有的缺點，可望能滿足當前治療選擇上的需求⁵。本文將比較這些新口服抗凝血劑的藥理學特性，詳見表一。另外也會針對用於預防心房顫動造成的心血管栓塞併發症做文獻回顧整理詳見表二。

 

 

貳、藥品介紹

一、Dabigatran

Dabigatran 為直接抑制 thrombin。而 Thrombin 則為凝血瀑布 (coagulation cascade) 中作用的最後步驟，其對於凝血作用和 fibrin 的形成扮演重要的角色。Dabigatran 佔據 thrombin 的活性位後阻止 thrombin 將 fibrinogen 活化成 fibrin，除了抑制自由態 thrombin 的活性，也能抑制已經和 fibrin 作用的 thrombin，可阻止血栓的形成及已形成血栓的進一步擴展⁶ (圖一)。

 

圖一 凝升作用機轉及新型抗凝血劑作用位置

 

由前驅物 dabigatran etexilate，經體內的酯酶 (esterase) 催化水解而成為具活性的dabigatran。其不經過肝臟的 cytochrome P450 (CYP450) isoenzyme 代謝，輕中度肝功能不全則不會影響。因此藥品約80%經過腎臟排除，所以肌肝酸清除率 (creatinine cleance、Clcr) 介於30-50 mL/min 的患者其藥量應考慮降至一天兩次110 mg，Clcr 介於15-30 mL/min 的患者藥量則需減半至一天兩次75 mg，Clcr 小於15 mL/min 或接受透析的病人則不建議使用。除此之外，P-glycoprotein 抑制劑 (如：ketoconazole、verapamil、amiodarone等) 或誘導劑 (如：rifampicin) 均可能會影響 dabigatran 的血中濃度，故併用時要密切監測病人的臨床反應⁶。

RE-LY 試驗7為一個隨機開放性之研究，分為 warfarin 組 (控制 INR 介於2-3)、以及 dabigatran 110 mg 和150 mg 一天兩次兩組，其中 dabigatran 兩組不同劑量是採取雙盲設計。此試驗共試驗18,113 位有大於一分中風風險因素 (依照 CHADS2：心衰竭、高血壓、年齡大於或等於75歲、糖尿病等風險因素一個一分，先前中風或暫時性腦缺血或全身性栓塞等風險因素一個兩分)、無抗凝血劑禁忌症的非瓣膜性心房顫動病人。平均觀察兩年，主要終點為所有中風和全身性栓塞，其安全性評估為治療期間的出血。其中結果顯示：與 warfarin 組相比，dabigatran 110 mg bid 主要效果不亞於 warfarin (1.54 %/年vs. 1.71 %/年、非劣勢結果 (non-inferiority) p值 < 0.001、優效性 (superior) p值 0.30)；dabigatran 150 mg bid 主要效果亦優於 warfarin (1.11 %/年vs. 1.71 %/年、優效性p值 < 0.001)。此外主要抗凝血的風險度：dabigatran 110 mg bid 優於 warfarin，但 dabigatran 150 mg bid 於 warfarin 則為相似。

二、Rivaroxaban

Rivaroxaban 為口服直接抑制凝血因子 Xa。此藥可以不需 antithrombin 當輔助因子，其不僅可直接與自由態的凝血因子 Xa，亦可與 prothrombinase 結合的凝血因子 Xa 結合。凝血因子 Xa 在凝血瀑布中扮演重要的角色，它不僅可同時被內在與外在路徑活化，也可導致 thrombin 的形成⁸。

Rivaroxaban 口服的生體可用率高，因食物會增加 rivaroxaban 的吸收，故建議與食物併用。Rivaroxaban 主要由肝臟中的 CYP 酵素代謝，而從尿液排出，因此 rivaroxaban 建議避免用於中重度肝功能受損以及嚴重腎衰竭的病人。交互作用方面除肝臟酵素 CYP3A4 外，也會受到 P-glycoprotein 誘導劑或抑制劑的影響，故建議避免和這類的藥品併用⁹。

ROCKET-AF 試驗共收療了14,264位非辦膜性心房顫動且具中高度中風風險的病人¹⁰，隨機分成 rivaroxaban 每日一次 20 mg (若病人的肌肝酸清除率介於30-49 mL/min 則改為15 mg) 和服用 warfarin (控制INR 2-3) 兩組。主要在觀察最終為預防中風和全身性栓塞的效果，在意向性治療分析 (intention-to-treat analysis) 中，rivaroxaban 不劣於 warfarin (2.1 %/年vs. 2.4 %/年，非劣勢效果分析P值 < 0.0001；優效性p值 0.12，未達優勢效果)。在依治療分析中 rivaroxaban 優於 warfarin (1.7 %/年vs. 2.2 %/年，p值 < 0.0001)。在主要出血的比較，兩組並無顯著差異，此外 rivaroxaban 雖可顯著減少顱內出血和致死性出血的風險，但卻增加了主要腸胃道出血的風險。

三、Apixaban

Apixaban 和 rivaroxaban 相同也是口服凝血因子 Xa 的抑制劑，可直接抑制自由態凝血因子 Xa、thrombus 相關凝血因子 Xa 和與 prothrombinase 結合為複合體的凝血因子 Xa 等的活性¹¹。

Apixaban 與食物併服並不會影響其生體可用率。約三分之一的藥物由肝臟酵素 CYP450代謝，也是 P-glycoprotein 的受質，所以其血中濃度亦會受到強效的 CYP3A4 和 P-glycoprotein 的抑制劑或誘導劑影響，故皆建議避免併用。其約25 %的藥量由尿液排除，超過50 %由糞便排除，因此中度肝或腎功能受損的病人都可以使用此藥¹¹。

ARISTOTLE 試驗12比較 apixaban 每日兩次5 mg 和 warfarin (控制INR 2-3) 用於非辦膜性心房顫動和撲動且有至少一個中風的危險因子，共收療18,201病人。主要目的終點為預防中風和全身性栓塞，apixaban 優於 warfarin，1.27 %/年 vs. 1.60 %/年 (非劣勢效果分析P值 < 0.001；優勢效果分析P值=0.01)，主要以降低21%的出血性中風為主，但缺血性中風在兩組是沒有差別的。主要出血事件也以 apixaban 這組為低，2.13 %/年 vs. 3.09 %/年，P值=0.047。

由目前的文獻可知這三個新型抗凝血劑用於預防非辦膜性心房顫動病人的中風和全身性栓塞，其療效不劣於 warfarin，其副作用更優於 warfarin。但目前尚未有這三個新藥的直接比較研究 (head-to-head study)，不過 Rasmussen 等人於2012年發表了一篇非直接比較這三個藥品用於心臟顫動病人預防中風的研究¹³，其中發現對於次級預防中風 (先前中風病史) 的病人，使用 apixaban、rivaroxaban 和 dabigatran 都有類似的效果和安全性，但這些結果都需要未來直接比較的隨機試驗來再加以證實。

參、新型抗凝血劑的優勢與挑戰

新型抗凝血劑相較於維他命K拮抗劑其最大的優勢在於不需要常規的監測 INR 及可依照病人腎功能調整劑量。但這些新藥仍有些許的缺點存在，如缺乏解毒劑，目前最好的選擇為給予新鮮冷凍血漿或基因重組製造的活化第七因子。另外新型抗凝血劑對於 CYP3A4 和 P-glycoprotein 的抑制劑或誘導劑皆有交互作用，故建議臨床醫師和病人在服用這類新型抗凝血劑時，應盡量避免併用 CYP3A4 和 P-glycoprotein 的抑制劑或誘導劑⁵。雖 warfarin 的價錢較為相對便宜，但不能單看單一藥價，亦需要考慮實驗室檢查和發生併發症後的花費。以 dabigatran 為例，雖然他的藥價約為 warfarin 的10倍，但有藥物經濟學研究顯示 dabigatran 可以降低中風等事件的發生，延長病人的存活時間並且降低長期障礙的花費¹⁴。

肆、結論

新型抗凝血劑用於預防非辦膜性心房顫動病人的中風和全身性栓塞，其療效不劣於warfarin，其副作用更優於 warfarin，而且不需要常規的監測 INR 更是其一大優點。此外雖不同的藥物特性可提供病人個別化治療的選擇。但仍有些長期使用安全性的考量，例如：缺乏解毒劑等，這些都是未來需要考量及解決的課題。

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