摘要

慢性B型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB) 是一個全球性的健康議題，主要由B型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 所引起，估計全世界患病人數約有3.5-4億人，HBV 感染更是導致肝失償、肝硬化及肝細胞癌的主要原因1。目前慢性B型肝炎的治療藥物可分成干擾素和口服抗病毒藥品兩大類，口服抗病毒藥品包括核苷/核苷酸類似物 (nucleoside/nucleotide analogues, NAs) 如 lamivudine、adefovir、entecavir、telbivudine 及 tenofovir 等。此類藥品主要藉由阻斷 HBV 聚合酶的活性來抑制 HBV 的複製。其優點在於抑制病毒效果強、經口服給藥且耐受性佳，另外可以降低肝硬化及肝細胞癌的發生。但長期給藥容易產生抗藥性，因此在臨床上為了預防多重抗藥性突變株的出現，聯合治療將是未來治療 CHB 的重要趨勢。

關鍵字：B型肝炎病毒、核苷/核苷酸、抗藥性、hepatitis B virus、resistance

壹、前言

在台灣，成人百分之九十五以上感染過B型肝炎，其中B型肝炎帶原的比例約15-20%的高盛行率，自民國73年起，政府全面推動B型肝炎疫苗接種，兒童B型肝炎帶原率及罹患率已顯著降低，但在成年人口仍有相當多的帶原者面臨可能肝臟長期發炎而需要進一步治療。

貳、B 型肝炎病毒

B型肝炎病毒屬於肝病毒科 (Hepadnaviridae family)，直徑約為42nm 的球形結構，具有外套膜 (envelope)，為一不完整環狀雙股 DNA (partially-double stranded DNA) 病毒，具有四個開放編閱架構 (open reading frames)：表面基因 (S gene)、核心基因 (C gene)、聚合酶基因 (P gene) 和X基因 (X gene)²。表面抗原 (HBsAg) 為S基因所製造，B型肝炎表面抗原陽性即表示體內有B型肝炎病毒存在，亦即為B型肝炎帶原者。C基因轉譯出核心抗原 (HBcAg) 及e抗原 (HBeAg)，血液中若測到e抗原陽性即表示B型肝炎病毒在體內大量複製，傳染性極強，而人體會產生e抗體對抗e抗原。DNA 聚合酶則由P基因轉譯出，具有反轉錄及合成雙股 DNA 功能。X基因製造2種蛋白質，具有輔助病毒複製過程的功能。

B型肝炎病毒基因型 (genotype) 根據基因體上核酸序列的不同來分類，目前已有10種B型肝炎病毒基因型被鑑別出來，分別為基因型A到J³。台灣B型肝炎病毒基因型主要為B型及C型。

對於慢性B型肝炎最終治療目標為，長期抑制或消除 HBV DNA，減輕肝細胞發炎、壞死及肝纖維化，延緩並阻止病程進展，減少和防止肝失償、肝硬化、肝炎及其他併發症的發生，進而改善患者生活品質和延長存活時間。

參、治療

目前對於治療慢性B型肝炎的全民健康保險給付規定，如圖一所示，主要對抗慢性B型肝炎的藥品可分為兩大類，包括(一)免疫調節藥品：干擾素 (interferon) 及 (二) 口服抗病毒藥品：核苷/核苷酸類似物 (表一)。

 

 

表一 治療慢性B型肝炎之口服抗病毒藥品

	核苷 (nucleoside)			核苷酸 (nucleotide)
藥品	Lamivudine 肝安能	Telbivudine 喜必福	Entecavir 貝樂克	Adefovir 干適能	Tenofovir 惠立妥
規格	100 mg/顆	600 mg/顆	0.5 mg/顆 1 mg/顆	10 mg/顆	300 mg/顆
價錢	83元/顆	187元/顆	0.5 mg：165元/顆 1 mg：187元/顆	187元/顆	165元/顆
劑量	1顆/天	1顆/天	初治患者：0.5 mg /天 對 Lamivudine 有抗藥性：1 mg/天	1顆/天	1顆/天
作用機轉	抑制B肝病毒 DNA 聚合酶以抑制病毒複製 (Entecavir 還具有阻斷引發階段以抑制病毒複製的功能)			抑制B肝病毒 DNA 聚合酶以抑制病毒複製
副作用	頭痛、疲倦、腸胃不適	眩暈、頭痛、皮疹、肌肉病變	頭痛、疲倦、腸胃不適	腎毒性	噁心、腹瀉、疲倦
懷孕分級	C	B	C	C	B
強度	中等	高	高	低	高
抗藥性	高	高	低	中等	低
腎功能不全	需調劑量
肝功能不全	不需調劑量
注意事項	--	--	空腹或飯後2小時服用	--	--

 

一、干擾素 (interferon, IFN)^4,5

傳統型干擾素 (conventional interferon) 為美國食品藥物管理局 (FDA) 最早核准用來治療慢性B型肝炎的藥品。聚乙二醇化干擾素 (pegylated interferon, Peg-IFN) 則是在2005年被 FDA 核准上市的長效型干擾素，與傳統型干擾素相比，作用機轉相似，然而其注射頻率每周僅需一次，即可維持體內穩定的血中濃度，且抑制病毒的效果較佳，無抗藥性的出現，治療約需半年至一年。

干擾素的常見的副作用為感冒般 (flu-like) 的症狀，如：發燒、畏寒、疲倦、肌肉痠痛、頭痛等；另外，會有輕微掉頭髮的現象；還有患者會出現精神上的異常，例如：憂鬱、煩躁等。不過不論是傳統型干擾素或長效型干擾素其明顯的副作用及費用較昂貴的因素，與口服抗病毒藥相比 (表二)⁶，讓一般病人較難接受。

 

表二 長效型干擾素與口服抗病毒藥優缺點之比較

藥品	長效型干擾素	口服抗病毒藥
途徑	皮下注射	口服
頻次	每周一次	每天
價錢	昂貴	便宜
療程	固定 (約一年)	> 1年
治療後持久性	較高	較低
副作用	明顯且嚴重	耐受性佳
抗藥性	無	有
禁忌	肝失償	無

 

二、核苷類似物

（一）Lamivudine (肝安能)⁷

Lamivudine 為第一個上市的口服慢性B型肝炎藥品，其抑制 HBV 效果佳、改善肝功能的速度快，在使用2個月後，血中 HBV DNA 的量明顯下降，且耐受性良好；然而，lamivudine 治療最大的問題，主要是抗藥性 (resistance) 的產生，長期服用 lamivudine 會導致抗藥性增加而影響療效。在服用 lamivudine 的病人當中第一年就有20%抗藥性出現，五年後甚至達到80%的比率，因此 lamivudine 已退出慢性B型肝炎第一線用藥。一旦出現突變株後，可加上 adefovir 作為聯合治療。

（二）Telbivudine (喜必福)⁸

Telbivudine 作用機轉與 lamivudine 相同，抑制 HBV DNA 及改善肝功能的效果顯著。對懷孕婦女而言，具有較佳的安全性，被美國 FDA 列為懷孕B級的藥品，服藥1年的抗藥性比例僅5%，但服藥2年後則提高到25%，抗藥性較 lamivudine 低；另外，對於 lamivudine 有抗藥性的病人易出現交叉抗藥性 (cross resisitant)，因此對 lamivudine 已產生抗藥性者，較不建議使用 telbivudine。若 telbivudine 治療失敗，可加入 adefovir 作為聯合治療。

（三）Entecavir (貝樂克)⁹

Entecavir 抑制 HBV 速度快且強，抑制病毒量的效果較 lamivudine 明顯；其抗藥性的發生率低，長期服用五年後，病人出現突變株的發生率僅約2%，為目前臨床上最常用來治療慢性B型肝炎的第一線藥品。它能抑制對 lamivudine 產生抗藥性的B肝病毒，但對 lamivudine 抗藥性的病人出現病毒變異的機率亦會增加，一但出現突變株後，亦可加上 adefovir 作為聯合治療。

三、核苷酸類似物

（一）Adefovir (干適能)¹⁰

Adefovir 起始作用慢、抗病毒效力較弱，然而對於 lamivudine 治療失敗的慢性B型肝炎病人效果佳，但服用此藥時，還必須定期監測腎功能，因為高劑量 adefovir 會導致病人產生腎功能受損的不良反應。對於有潛在性腎功能不良的患者必須減量或改用其他藥品。

（二）Tenofovir (惠立妥)¹¹

Tenofovir 的結構與 adefovir 相似，其抗病毒療效與安全性皆優於 adefovir，原先用來作為治療愛滋病的藥物 FDA 於2008年8月，核准此藥用來治療B型肝炎。其強效且抗藥性小的特性，目前也被視為治療慢性B型肝炎的第一線藥品。至今研究發現，連續服藥5年，尚未有抗藥性的表現，但是仍須繼續觀察。Tenofovir 是第二個被 FDA 列為在懷孕過程中可安全使用之B型肝炎藥品。

肆、抗藥性的發生與處理

HBV 為一高度變異性的病毒，主要是因為它在進行反轉錄 (reverse transcription) 的過程中，RNA 聚合酶 (RNA polymerase) 及反轉錄酶 (reverse transcriptase) 缺乏校正的功能，因此當病毒進行複製時，容易在核苷/核苷酸上產生變異，而最常發生突變點的位置主要分布在 HBV 聚合酶的基因序列中 (圖二)¹²。

 

 

Lamivudine 是最早用來治療慢性B型肝炎的藥品，被發現常見的突變為 YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate) 變異株，其突變點主要位於 HBV 聚合酶的C區 (rtM204I 或 rtM204V)，分别是 YMDD 中的甲硫氨酸 (methionine, M) 被纈氨酸 (valin, V) 或異白氨酸 (isoleucine, I) 所取代，產生具抗藥性的 YVDD 或 YIDD，隨著服藥時間的延長 YMDD 變異株發生比率節節攀昇，治療1-4年的比率分別為15%、38%、49%和70% (圖三)。此外，抗藥性還與 rtv173L、rtL80V/I、rtM204V、rtL180M 突變點有關。

 

Adefovir 的變異株為 rtA181V 及 rtN236T，主要出現在 HBV 聚合酶的B和D區，但發生的機率低，第2=4年的突變率分别為2%、7%和15%。

Entecavir 突變點則位於 rtT184G、rtS202G/I，rtM250V 等，雖然其變異點多，然而其抗藥性的發生需要三個變異點同時出現才會造成，因此 entecavir 其抗藥性的發生比率很低。

Telbivudine 則在 rtM204I 的位置上出現突變株，且對於 lamivudine 有抗藥性的病人易出現交叉抗藥性。

Tenofovir 目前僅發現 rtA194T 突變點，抗藥性的出現比率極低，但由於其應用在治療慢性B型肝炎上的時間較短，仍須持續進行追縱再做評估。

圖四所示為現今不同藥品抗藥性出現時，專家們依據不同證據等級所提供的治療方針。

 

伍、結論

近年來，慢性B型肝炎在診斷與治療上都有顯著的進展，透過早期診斷與適時的治療，可減緩肝病的進展，減少肝硬化及肝癌發生，而進一步提升病人生活品質及延長病人的壽命。

然而，長期使用口服抗病毒的藥品來治療慢性B型肝炎所面臨到的最大問題在於抗藥性的出現，這不僅僅會降低療效，增加多重抗藥性突變株的產生，甚至會造成肝功能的急性惡化，因此在治療初期就應該選擇抗病毒效果強且抗藥性低的藥品、提高患者用藥依順性，都可避免治療過程中過早面臨抗藥性問題，讓病情加重的狀況出現；當抗藥性產生時，採用聯合治療法不失為一良策。

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