摘要

鈣質沉著症是結締組織常見的併發症，易導致組織僵硬，影響關節肌肉功能，鈣化處發炎、破裂進而發生感染。治療藥物及方式有很多，例如：warfarin、bisphosphonates、minocycline、ceftriaxone、diltiazem、aluminium hydroxide、probenecid、intralesional corticosteroids、intravenous immunoglobulin，外科手術，二氧化碳雷射 (carbon dioxide laser)，和體外震波碎石術 (extracorporeal shock wave lithotripsy)…等。本文針對常見的治療藥品作探討。

關鍵字： 鈣質沉著症、CREST 症候群、全身性硬皮病、結締組織、皮肌炎

壹、前言

鈣質沉著症 (calcinosis) 病人身上會出現鈣鹽沉著的腫塊如圖一¹，大多與結締組織疾病有關，例如：紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus，SLE)、全身性硬皮症 (scleroderma，SSs)、乾燥症候群 (sjogren's，syndrome) 及皮肌炎 (dermatomyositis，DM) 等，特別是全身性硬皮病合併有 CREST (calcinosis, raynaud phenomenon, esophageal dysmotility, sclerodactyly, and telangiectasia) 症候群，其主要徵狀包括鈣質沉著症，動脈痙攣性缺血性症狀，食管功能障礙，肢端硬化，和毛細血管擴張等，鈣質沉著症發生率約25-40%，在成人的皮肌炎發生率約5-10%，而幼年型皮肌炎 (juvenile dermatomyositis，JDM) 的發生率較高約占30%。不可溶解的鈣鹽於皮膚或皮下組織，局部或廣泛的產生鈣化，特別是手、膝、肘…等關節處，這些鈣化點會累積，導致肌肉萎縮，關節組織僵硬，皮膚自發性破裂、潰瘍，反覆發作而感染^2,3。

圖一 鈣質沉著症¹

貳、分類

1975年 Greenfeld 第一個提出鈣質沉著症區分為三大類：轉移性軟組織鈣化 (metastatic calcinosis)、一般性鈣化 (generalized calcinosis) 及特發性腫瘤樣鈣化 (idiopathic tumoral calcinosis)。1985年 Black & Kanat 提出雷同的分類，之後 Marzano 等人提出四大分類，2002年 Wilmer 團隊細分出五大類別⁴，描述如下：一、轉移性軟組織鈣化：在鈣磷血中濃度正常下發生，常合併的疾病有副甲狀腺機能亢進症、惡性腫瘤、乳-鹼綜合症 (milk-alkali syndrome)、維他命D過多症，會影響動脈血管和內臟器官，在大關節附近的皮下組織也有發現。二、腫瘤樣鈣化：血中磷酸濃度增加但鈣濃度正常，而且通常有大範圍的鈣沉積在關節或受壓處。三、營養不良性軟組織鈣化：血中磷酸及鈣濃度正常下，鈣化點多數呈現放射狀，在四肢或臀部被發現，合併發生的疾病有紅斑性狼瘡、全身性硬皮病及皮肌炎等。四、特發性鈣化：在有正常鈣磷酸代謝的健康人中被發現，呈現多發性、無症狀的皮下結節，大多於小孩或年輕人身上局部或廣泛的存在。五、鈣化尿毒血管病變：是血管鈣化和皮膚壞死綜合症狀。在1898年 White 首先報告了它與尿毒症有關係。多數個案在慢性腎衰竭、鈣磷不平衡和副甲狀腺機能亢進發生有關，廣泛的內皮細胞鈣化和內層增生、纖維化、血栓產生導致血管閉合，甚至缺血組織壞死⁵。

參、致病機轉²

從這些鈣質沉積物中分析出氫氧基磷灰石 (hydroxyapatite) 和大量礦物質，骨頭蛋白質 (bone protein)、骨橋蛋白 (osteopontin)、骨結合素 (osteonectin) 和骨唾液酸糖蛋白 (sialoprotein) 也從沉積物中被分離出來。幼年型皮肌炎病人中分析出巨噬細胞 (macrophage) 和細胞激素 (cytokine)，例如 interleukin (IL)⁶、IL-1β、TNFα 在沉積物中被發現。在基因的研究中指出，幼年型皮肌炎病人有 TNFα-308AA allele 的對偶基因，則有較高風險發生鈣質沉著症。全身性硬皮症的病人尤其是合併有雷諾氏症候群 (raynaud's syndrome) 的患者體內有過多的醣化終產物 (advanced glycation end products，AGEs) 和接受體 (receptor) 蛋白質，因而促進了體內的鈣質沉著。詳細的致病機轉至今尚未完全清楚，但根據每個人鈣化沉積及合併症狀的不同有不盡相同的原因。

肆、 治療方式

一、Warfarin

Warfarin 是 vitamin K 的拮抗劑，為廣泛使用的抗凝血劑。Vitamin K 是一種輔酶將 glutamic acid 羧基化轉變成γ-羧基麩胺酸 (γ-carboxyglutamic acid，Gla) 機轉如圖二⁶。在鈣化病人的尿中有大量的γ-羧基麩胺酸，而在鈣化沉積物中也有γ-羧基麩胺酸的存在，因此，1986年 Moore 等學者第一個提出用 vitamin K 的拮抗劑 warfarin 來抑制γ-羧基麩胺酸產物⁷。1987年 Berger 等學者使用每天1 mg warfarin 治療四個皮肌炎和硬皮症的患者，二個有改善，另外二個沒變化，加入對照組後，實驗組2/3患者在骨頭掃描中有進步，對照組則沒有⁸。1988年 Lassoued 等學者使用相同劑量 warfarin 治療六個皮肌炎和硬皮症的患者，其中五個有惡化現象，只有一個呈現穩定狀態⁹。2004年 Cukierman 等學者使用每天1 mg warfarin 治療直徑小於2公分鈣化點，在為期一年的療程，三個病人有兩個症狀完全消除，但對於較大顆形成時間較久的鈣化點則無反應。因此，學者認為 warfarin 對於小顆新成形的鈣化點有效，但形成較久或大顆的鈣化點則無顯著的效果¹⁰。2006年呂聆音等醫生病例報告中描述一位罹患全身性硬皮症七年後，表現輕度肺部纖維化、重度乾燥症與全身多發性如腫瘤般的鈣質沉著。經以 warfarin 維持凝血時間 INR 於2-2.5，長達四年之治療後，臨床與X光追蹤檢查顯示其鈣質沉著幾乎完全消失¹¹。

圖二 Warfarin 機轉⁶

二、Diltiazem

Diltiazem 為鈣離子通道阻斷劑，可降低鈣離子流入細胞內，被廣泛使用在心臟病學，也用於全身性硬皮症併發雷諾氏症候群的患者。Farah 等學者提出使用每天 diltiazem 240 mg 為期5年治療 CREST 症候群併發鈣質沉著症患者，X光檢查顯示鈣化好轉，且無新的鈣化點產生¹²。Palmieri 等學者使用每天 diltiazem 240-480 mg 為期1-2年，治療的四個病人皆有臨床改善，而使用每天 verapamil 120 mg 持續18個月沒有顯著效果¹³。Vayssairat 等學者治療全身性硬皮症併發鈣質沉著症患者，治療十二個病人，作者認為沒有臨床效益，只有三個病人在X光片上有輕微改善¹⁴。有學者認為皮肌炎合併鈣質沉著症病人使用每天每公斤 diltiazem 2-4 mg 有顯著效果，但低劑量則沒有¹⁵。

三、Bisphosphonates

雙磷酸鹽 bisphosphonates 主要是抑制骨頭再吸收，而降低骨質流失，可用於骨質疏鬆症的治療。雙磷酸鹽會選擇性摧毀巨噬細胞和抑制細胞激素 (cytokine) 產物，此外，雙磷酸鹽會降低鈣質的汰換因而降低鈣質的沉積。學者認為皮肌炎合併鈣質沉著症病人使用雙磷酸鹽 (例如：etidronate 及 alendronate) 有改善效果。Mukamel 等學者案例報告一位六歲男童罹患皮肌炎合併鈣質沉著症，再持續治療的藥物中 Ca- 600 mg、D3-0.25 ug、MTX 7.5 mg/wk 及 prednisolone 0.5 mg/kg 再加入 alendronate 10 mg/wk 為期一年，原本不良於行的關節顯著改善，男童甚至可以跑步游泳¹⁶。

四、Minocycline

Minocycline 屬於四環類抗生素，抑制溶解膠原蛋白酵素 (collagenolytic)，包括基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases MMPs)，研究顯示，人體需要適量的基質金屬蛋白酶來維持正常生理功能，例如：胚胎生成及血管生成等。大量的基質金屬蛋白酶分泌則與許多疾病相關，例如：腫瘤發展、心血管疾病、發炎反應和自體免疫疾病等。因此抑制這些酵素可降低發炎和潰瘍的發生，此外，minocycline 也有鈣螯合特性，也許是降低鈣化大小的原因之一¹⁵。然而在治療中發生的鈣化點會轉變成藍黑的顏色，為非預期的表現。

五、IVIG (Intravenous immunoglobulin)

Schanz 等學者治療 CREST 症候群合併鈣質沉著症病人，使用每天 IVIG 2 g，一個月四天為一療程，二個療程後，疼痛發炎症狀都改善，三個療程後，症狀完全消除¹⁷。

六、Aluminum hydroxide 氫氧化鋁

磷酸在鈣質沉積扮演重要角色，這些異位鈣化物質包括：氫氧基化 (hydroxyapatite) 及多形性磷酸鈣 (amorphous calcium phosphate)，而氫氧化鋁降低磷酸在小腸的吸收，形成不溶性磷酸鋁因而降低鈣化的形成。在數篇報告中顯示，皮肌炎合併鈣質沉著症對氫氧化鋁治療有好的反應且無不良反應⁷。Park 等學者長期使用氫氧化鋁治療紅斑性狼瘡合併鈣質沉著症患者，顯示鈣化的大小和軟化組織，會中度降低但不能完全消除。Nakagawa 等學者在幼年型皮肌炎合併鈣質沉著症病人，使用八個月治療後，幾乎完全消除鈣化點。但值得注意的是氫氧化鋁應用於紅斑性狼瘡合併腎功能不全的病人，鋁的累積可能會造成佝僂病 (osteomalacia)、肌肉病變 (myopathy) 或失智症 (dementia)¹⁸。

七、Probenecid

Probenecid 是抑制尿酸在近端腎小管的再吸收，增加尿酸的排除。Eddy 等學者研究指出，幼年型皮肌炎合併鈣質沉著症病人使用每天 250-1500 mg，七個月後在X光檢查及臨床上皆有很明顯改善，作者推測是 probenecid 增加腎臟磷酸的清除，因此降低磷酸的濃度同時降低鈣質沉澱¹⁹。

八、其他的藥品治療

還有colchicine、ceftriaxone、intralesional steroids、anti-TNF (infliximab、rituximab)、thalidomide、IV pamidronate…等都有相關文獻證實效果^2,15,20。

九、非藥物的治療

包括有體外震波碎石術、外科手術、二氧化碳雷射、醋酸電離子導入及超音波、造血幹細胞移植…等方式^2,15,20。

伍、結論

治療鈣質沉著症是具有挑戰性的，治療方針是根據臨床診斷、合併症狀、疾病的複雜度、鈣化點的大小及形成時間、範圍的大小，並考慮產生的副作用，做短期或系統性治療。因為鈣質沉著症是少見症狀，缺乏大型臨床試驗，有效的治療只侷限在案例報告及小型研究，沒有廣為接受的統一治療方式，目前資料有限，未來需要更多雙盲、對照性的大型且嚴謹實驗，提供具有高證據等級的標準治療。

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