摘要

本文為一乾癬病人使用 methotrexate 引起皮膚毒性反應的案例報告。Methotrexate可能引起罕見的皮膚毒性反應，大多發生於乾癬患者，其機轉可能為快速增生的患部細胞較易攝入 methotrexate，而較正常細胞易造成毒性。通常發生於開始治療後的3至7天內，症狀包括皮膚燒灼感、剝離壞死，有如蛇蛻皮一般。皮膚毒性反應可能為嚴重血液毒性的前哨兵，因此應盡早於24小時內給予解毒劑 calcium folinate。Methotrexate 引起皮膚毒性反應的危險因子包括老年人、較高或增加 methotrexate 劑量、感染、腎功能不全及併用危險藥品，如非類固醇消炎止痛藥 (nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs) 及 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) 等。對於高危險群患者，建議使用較低的 methotrexate 起始劑量，並依臨床治療需要緩慢增加劑量，同時小心監測患者是否發生相關的不良反應。

關鍵字： methotrexate、calcium folinate、乾癬、皮膚毒性反應

壹、前言

Methotrexate 為葉酸拮抗劑，可抑制 DNA 的合成及修復，具有抗發炎、抗增生及抗腫瘤作用，常用於風濕性關節炎、乾癬及癌症。長期使用 methotrexate 可能造成肝臟及肺臟的傷害，而急性症狀則多為口腔、胃腸道潰瘍或胃炎，以及血液毒性造成全血球低下，皮膚方面則可能有紅疹、燒灼感、脫皮及壞死。本文藉由一案例討論乾癬病人使用 methotrexate 引起皮膚毒性反應，並進一步探討其危險因子及其治療。

貳、病例

一、基本資料及入院經過

一位49歲男性病人，過去病史為精神分裂症，曾因自殺未遂導致截肢，沒有抽菸、喝酒及其他過敏史，患者因乾癬在某地區醫院風濕過敏科治療，並於2012/4/5開始服用 methotrexate，其藥歷如表一。

於5/24門診後一段時間，患者開始出現皮膚毒性反應，紅疹首先出現於下肢，而後蔓延至下背及上臂，皮膚轉黑且開始出現水泡，患部呈燒傷狀且有疼痛感，且口腔黏膜亦出現潰瘍，因此患者於6/4被送至本院急診。患者本身無法清楚表達疾病過程，而根據主要照護者 (患者哥哥) 表示，皮膚症狀起始時間不明。

患者於急診時即給予預防性抗生素 ertapenem 及 vancomycin，並以 gentamicin 藥膏處理傷口，然而6/6出現白血球低下 (leucopenia) 及輕微發燒 (37.8度)，絕對嗜中性白血球數量 (absolute neutrophil count，簡稱 ANC) 為510/μL，懷疑為 methotrexate 造成的毒性反應，因此會診皮膚科後給予 calcium folinate 錠劑 (15 mg/tab) 1# q6h，並抽血檢測 methotrexate 血中濃度，檢測結果為0.01 μmol/L，而後轉入皮膚科病房觀察，入院後經過、用藥紀錄及檢驗數值如表二至四。

 

 

參、討論

Methotrexate 為葉酸拮抗劑，藉由不可逆地抑制二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase，簡稱 DHFR)，來抑制 DNA 及 RNA 的生合成，主要用以治療癌症，如子宮絨毛膜上皮癌、急性淋巴性白血病及骨肉瘤等，且 methotrexate 有免疫調節作用，可用於治療類風濕性關節炎，然而實際作用機轉尚不明確。另外，methotrexate 可作用於皮膚表層快速分裂的細胞，因此可用於嚴重頑固性乾癬的治療¹，如本案例患者的臨床用途。

Methotrexate 在胃腸道吸收佳，在血漿中約有50-70% 與白蛋白結合，可能被其他高蛋白結合率的藥物 (如 phenytoin、salicylates 及 sulfonamides) 取代結合位置，而提高游離態濃度。Methotrexate 的排除主要經由腎臟，少部分經由肝臟代謝。Methotrexate 可能造成肝、肺毒性及急性腎衰竭，對於快速增生的黏膜細胞，如胃腸道及口腔表皮等，容易造成潰瘍及壞死，methotrexate 也可能造成血液毒性，包括全血球低下，使患者容易發生嚴重感染而造成高死亡率。另外，methotrexate 也可能造成罕見的皮膚毒性反應，症狀包括燒灼感、皮膚剝離壞死，有如蛇蛻皮一般²。

根據文獻，methotrexate 引起的皮膚毒性反應大多發生於原本已有皮膚疾病的病人，特別是乾癬患者，可能在使用 methotrexate 不久後，在原本的患部區塊發生疼痛性的壞死，而被視為乾癬的惡化，因此增加 methotrexate 的劑量，使得毒性反應更加惡化。為何乾癬患者較易發生 methotrexate 的皮膚毒性反應呢？假設性的機轉為這些快速增生的患部細胞，較易攝入 methotrexate，因此較正常細胞易引起毒性³。

Methotrexate 引起的皮膚症狀，通常發生於開始使用後的3至7天內，而血液毒性則多發生於使用一週後，因此 methotrexate 引起的黏膜炎及壞死，被視為嚴重血液毒性的前哨兵，且可用來輔助診斷患者是否有急性中毒⁴。以本案例患者而言，因無法確認症狀起始時間，無法與文獻對照，然而患者在6/4急診抽血檢驗白血球仍有6600/μL，當時皮膚已成燒傷狀，兩天後的白血球即掉到1000/μL，觀察其症狀時序與文獻相符。發生 methotrexate 毒性的危險因子包括老年人、感染、腎功能不全及併用危險藥品，如非類固醇消炎止痛藥 (nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs) 及 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) 等，併用 sulfonamides 藥品可能妨礙 methotrexate 在腎臟的排除，且取代 methotrexate 與血漿中蛋白質的結合，而提高 methotrexate 的血中濃度^4-6。此外，藥物劑量亦是重要的危險因子之一，雖然文獻中曾觀察到即使在治療劑量下，methotrexate 可能因慢性累積造成毒性，但多數的患者仍是使用高於治療劑量，或是增加劑量而發生相關的不良反應^4,6,7。本案例患者為49歲男性，入院前有輕度腎功能不佳 (3/5血漿肌酸酐值為1.95 mgdL)，且於近一個半月內調高 methotrexate 的劑量，由一周2.5 mg 增加為10 mg，可能為引起皮膚及血液毒性的原因。

除了鑑別臨床症狀外，皮膚病理切片及檢測患者血中 methotrexate 濃度，亦能有助於診斷及治療。然而血中 methotrexate 濃度與是否發生毒性沒有絕對的相關性，僅能用於決定解毒劑的劑量，一但懷疑患者發生毒性時，不需等血中 methotrexate 濃度結果，即應立即停藥並給予解毒劑 calcium folinate⁴。Calcium folinate 為活性葉酸，不需經 DHFR 代謝即可拮抗 methotrexate 的作用，且若能在最後一次 methotrexate 投與後12至24小時內給予，治療效果最佳，通常可在治療後約兩周恢復，然而若延誤治療時機，療效將大幅降低，甚至可能無法反轉毒性。Calcium folinate 劑量為每3-6小時給予100 mg/m²，靜脈輸注15-30分鐘，速率不可超過160 mg/min，治療應持續數天直到臨床症狀改善，且 methotrexate 濃度小於0.01 μmol/L。對於嚴重白血球低下的患者，可考慮給予白血球生長激素 G-CSF，另外對於貧血及血小板低下患者，則可以考慮輸血補充紅血球及血小板。其他支持性治療包括給予含 bicarbonate 的輸液，以鹼化尿液來降低腎臟毒性⁸。

本案例患者因追蹤 methotrexate 濃度均不高 (0.01-0.04 μmol/L)，故口服 calcium folinate 15 mg/tab pc q6h，使用時間為6/6-6/18。血液毒性方面，6/6開始出現白血球低下 (ANC 為510/μL)，因6/9 ANC更降至132/μL，此時給予 G-CSF 300 mcg/amp 1pc qd，之後6/11因 ANC 上升至2499/μL，於是停用 G-CSF，其白血球低下持續時間約五天，較文獻中血球恢復的時間為短。

肆、結論

Methotrexate 可能引起罕見的皮膚毒性反應，且患者多有皮膚相關的疾病 (如乾癬)，因此不易被察覺而可能延誤治療時機。根據文獻報告及本案例均可發現，皮膚的毒性反應可能預告了嚴重血液毒性的發生，因此應盡早給予解毒劑 calcium folinate 及支持性療法 (如給予輸液)，對於嚴重白血球低下的患者，可考慮給予 G-CSF，以免造成不可逆的血球低下。對於易發生 methotrexate 毒性的高危險群，如年紀大、腎功能不佳或併用 NSAID 的患者，應注意 methotrexate 的使用劑量，建議由低劑量開始治療，若因臨床症狀須調高劑量，則應緩慢調高劑量，根據2009年美國乾癬基金會 (National Psoriasis Foundation) 建議，當開始 methotrexate 治療或是每次調高劑量時，應於一周後追蹤患者的全血球數，之後的前幾個月應間隔2至4周追蹤⁹，同時小心監測患者是否發生其他相關的不良反應。

參考資料：

1. Olsen EA. The pharmacology of methotrexate. J Am Acad Dermatol 1993; 25: 300-318.

2. Roenigk HH Jr, Auerbach R, Maibach HI, et al: Methotrexate in psoriasis: consensus conference. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 478-485.

3. Lawrence CM, Dahl MGC. Two patterns of skin ulceration induced by methotrexate in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1984; 11(6): 1059-1064.

4. Fridlington JL, Tripple JW, Reichenberg JS, et al: Acute methotrexate toxicity seen as plaque psoriasis ulceration and necrosis: A diagnostic clue. Dermatol Online J. 2011 Nov 15; 17(11): 2.

5. Kazlow DW, Federgrun D, Kurtin S, Lebwohl MG. Cutaneous ulceration caused by methotrexate. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(2)Suppl2: S197-198.

6. Tan KW, Tay YK. A case of acute methotrexate toxicity. Ann Acad Med Singapore. 2011 Feb; 40(2): 97-9.

7. Kaplan DL, Olsen EA. Erosion of psoriatic plaques after chronic methotrexate administration. Int J Dermatol. 1988; 27(1): 59-62.

8. Micromdex: Toxicology of methotrexate sodium. Available at http://www.thomsonhc.com/micromedex2/. Accessed on September, 2012.

9. Kalb RE, Strober B, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate and psoriasis: 2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol. 2009 May; 60(5): 824-37.