摘要

背景：Ticlopidine 屬於抗血小板藥物，具不可逆抑制血小板凝集的作用，用於降低中風風險。通常保留給不適合使用 aspirin 的病人或以 aspirin 治療失敗的病人，另一主要適應症是降低冠狀動脈支架病人的血栓併發症風險。副作用有 neutropenia (初期會發熱、喉嚨痛、疲倦感等症狀)，血栓性血小板減少性紫斑，黃疸，噁心嘔吐、皮膚癢、變黃，及食慾不振、胃不舒服等和肝炎。

目的：本文以文獻回顧了解 ticlopidine 可能引起的肝炎症狀、種類、原因、處置及注意事項，藉以改善病人用藥安全。

結果：搜尋「台灣臨床藥學雜誌 肝炎」、「藥學雜誌 肝炎」，未搜尋到台灣文獻。Pubmed 共搜尋到33篇適當文獻，膽汁鬱積型肝炎佔23篇 (69.69%)，未提及何種肝炎佔七篇 (21.21%)，肉芽腫樣肝炎佔兩篇 (6.06%)，肝細胞損傷型佔一篇 (3.03%)，無非洲人種的報導。

結論：Ursodeoxycholic acid、silymarin，曾被用來治療 ticlopidine 引起的肝損傷。Ticlopidine 引起的肝損傷通常需數星期或數月才能恢復，藥師若能對肝臟損傷的偵測與評估及誘發藥物有深入的了解，提醒病人，才能及時發現藥品產生肝臟毒性，及時降低傷害，提升用藥安全。

關鍵字：ticlopidine、肝炎、藥物不良反應、hepatitis、adverse drug events

壹、前言

Ticlopidine 藉體內代謝成為活性代謝物，不可逆地抑制 adenosine diphosphate (ADP) 受體上的 P2Y12，藉以防止 glycoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) 受體複合物活化，抑制血小板凝集。作用慢，因此需要快速達到抗血小板效果時，不建議使用 ticlopidine¹，服用 ticlopidine 30-50%的病人會有噁心嘔吐的副作用，亦可能出現膽汁鬱積型的黃疸等肝炎反應，約有2.1%的病人服用 ticlopidine 後產生 neutropenia，雖然副作用較同類藥多，但是價格便宜，仍受到青睞²。

貳、目標

檢索醫學文獻，找出病人服用 ticlopidine 後肝炎的案例報告，分析各種肝炎案例。

參、搜尋方法

於 Pubmed 資料庫鍵入「ticlopidine [title] AND hepatitis [title]」，不限制年份；在 google 搜尋引擎鍵入「台灣臨床藥學雜誌 肝炎」、「藥學雜誌 肝炎」，搜尋台灣文獻。

肆、結果

google 搜尋「台灣臨床藥學雜誌 肝炎」、「藥學雜誌 肝炎」，未搜尋到台灣文獻。Pubmed 共搜尋到33篇適當文獻，四篇提供免費全文與摘要，15篇提供摘要，15篇無摘要。依文中案例國籍，如無國籍，則以語言或作者國籍視為國家代表，中國、日本、以色列、加拿大、波蘭、南韓、德國、澳大利亞、奧地利，各佔一篇 (3.03%，1/33)， 美國 (6.06%) 佔兩篇 (2/33)，台灣與法國各佔三篇 (9.09%，3/33) 同列第三名，義大利佔四篇 (12.12%) 居第二，西班牙12篇 (36.36%) 最多。歐洲共計22篇最多，亞洲共計七篇次之，美洲共計三篇，大洋洲共計一篇，無非洲人種的報導。膽汁鬱積型肝炎佔23篇 (69.69%) 最多，未提及何種肝炎佔七篇 (21.21%) 次之，肉芽腫樣肝炎佔兩篇 (6.06%) 再次之，肝細胞損傷型佔一篇 (3.03%) 最少，如圖一。文章整理如表一。

 

 

表一 Ticlopidine 引起肝炎總覽 (省略僅有標題無摘要的文獻)

項次	摘要	評論
1	經肝切片確診為 ticlopidine 引起的肝炎	可換成 clopidogrel
2	68歲女性病人，肝指數上升，黃疸，可能是 ticlopidine 服用數天後引起的膽汁鬱積型肝炎	數天後產生肝炎
3	服用 ticlopidine 後引起的合併紅血球發育不全的膽汁鬱積型肝炎	合併紅血球發育不全 建議定期監測肝功能
4	72歲男性因不穩定型心絞痛，需以冠狀動脈血管成型術放置支架，因而服用 ticlopidine，三週後出現急性膽汁鬱積型肝炎	排除其他肝膽疾病且停藥後好轉，因而懷疑
5	兩位病人 (66歲男性與82歲男性) 服用 ticlopidine，準備後續的經皮冠狀動脈血管成型術而出現延遲性的膽汁鬱積型肝炎且有黃疸、肝指數上升，之後追蹤已完全復原，本例有做T細胞刺激測試，因此懷疑肝毒性可能與免疫方面的機轉有關 (T-cell stimulation study)	66歲男與82歲男。文獻回顧發現數週後發生肝炎，且全數案例都回復正常。引起肝炎機轉可能與免疫有關。抽兩病人血，以 ticlopidine 測 T cell 反應，以同性別、年齡健康者做控制組。治療：Steroid (x) Ursodeoxycholic acid (O) 建議定期監測肝功能
6	60歲中國人，有 T2DM、缺血性心臟病、CKD、AF、HTN、CHF，s/p CABG，因 aspirin 胃糜爛而改用 ticlopidine 250 mg bid，主訴：黃疸、搔癢、茶色尿。停藥2月後 ALP 162U/L，bilirubin 66 mmol/L (正常 < 20)	膽汁鬱積時應考慮 ticlopidine 引起黃疸的可能性
7	Acute hepatitis due to ticlopidine. A report of 12 cases and review of the literature 83%的案例為男性，66%需住院，有75%為膽汁鬱積型，有16.6%為肝細胞損傷型，有8.3%為混合型	Ticlopidine 經常與肝毒性有關，本例似乎和特異性反應有關且主要是膽汁鬱積型，服用較建議劑量低的劑量並不能防止肝毒性產生，醫師這點，以便建立起真正的風險利益資料
8	Ticlopidine 是常見的腦血管及心血管用藥，常見副作用是骨髓抑制、肝指數上升，本案例是肝細胞型損傷 (hepatocellular injury 血清轉胺酶明顯上升伴隨總膽紅素上升及鹼性磷酸酶中度上升)	Ticlopidine 引起的肝毒性是罕見的，在本文之搜尋到33例肝炎的英文文獻，其中31例是膽汁鬱積型，只有兩例是肝細胞損傷型
9	57歲男性，無已知肝臟疾病，因服用 ticlopidine 預防再次中風，服用約三週，出現黃疸就醫 (嚴重的膽汁鬱積肝炎，因為排除其他引起黃疸的疾病而確診) 高膽紅素血症和肝指數上升，停藥五個月後改善	使用 ticlopidine 的最初三個月應定期監測肝功能，生化檢查異常者應監測 autoantibodies 例如 anti-nuclear antibody 屬於自體免疫抗體，是臨床上診斷自體免疫疾病使用率最高的項目
10	86歲女性因冠狀動脈疾病每天服用 ticlopidine 250 mg 六週後噁心嘔吐、黃疸，診斷為嚴重膽汁鬱積型肝炎，以經內視鏡逆行性膽胰管攝影術和超音波排除膽道阻塞，肝切片也符合膽汁鬱積型肝炎的診斷。Bilirubin 高達43 mg/dL	服用 ticlopidine 應監測肝功能
11	71歲男性，有心房顫動，因右腦血管梗塞服用 aspirin，因為二次 CT 發現腦梗塞區出血，未使用抗凝血劑，六年後左腦短暫缺血性中風，因此 aspirin 換成 ticlopidine，2週後腹部抽筋、腹瀉，深色尿，解灰色便，自行停用藥品，服用後第40天因膽汁鬱積型黃疸入院，ALP 305 U/l，γ-GT 143 U/l，total bilirubin 最高18.6 mg/dL GOT 和 GPT上升2.7倍，排除病毒性、自體免疫性肝炎，肝切片顯示 centroacinar cholestasis 泡心細胞性膽汁鬱積，符合藥物引起的肝損傷，停藥79天後檢驗值與膽汁鬱積消失	服用 ticlopidine 應定期監測肝功能
12	72歲家庭主婦有急性膽汁鬱積型肝炎的症狀和臨床數據，每天服用 ticlopidine 250 mg 後6個月出現症狀，排除感染性肝炎，也沒有喝酒或吃其他藥品，臨床症狀也由肝切片進一步確認符合藥品引起肝炎，停藥後症狀逐漸緩解，第二次肝切片，發現肝臟已恢復正常	無建議
13	52歲男性有小腦梗塞，服用 ticlopidine 250 mg，每天兩次，預防血栓，28天後她覺得癢，不舒服，腹瀉，有深色尿，解淺色便，理學檢查發現黃疸，和全身多處抓痕。血清 ALP 420 U/l，γ-GT 470 U/l，total bilirubin 26.4 mg/dL，GPT 197 U/l)，GOT 44 U/l 肝切片顯示 centro-acinar cholestasis，可能是藥物引起的肝損傷，停藥2個半月後，症狀才消失	隨著此藥開越多，要注意肝損傷的副作用
14	可能是 ticlopidine 引起的膽汁鬱積型肝炎合併嚴重再生不良性貧血：67歲男性，無肝臟病史、無血液疾病病史，有暗色尿，膽紅素分泌不足，發燒、虛弱、黃疸，69天以來偶而服用 acetaminophen 與 ticlopidine，細菌病毒檢查均陰性，停用 ticlopidine3-4周後恢復正常	服用 ticlopidine 要密切注意全血細胞計數，注意肝損傷的症狀
15	Ticlopidine-induced cholestatic hepatitis. 74歲男性，服用 ticlopidine 3個月後產生膽汁鬱積型肝炎，血清病毒檢查，自體抗體皆陰性，沒有膽道阻塞的證據，停藥後3個月，肝指數正常	無
16	Probable ticlopidine-induced cholestatic hepatitis. 76歲男性，無肝病病史，服用 ticlopidine250 mg bid 3週後出現無痛黃疸，停藥後黃疸、肝指數恢復正常	不建議常規監測肝功能，要病人自己注意肝功能，有問題立即回診
17	Cholestatic hepatitis. Presumptive role of ticlopidine 71歲女性服 pentoxifylline-ticlopidine 組和療法，十天後產生黃疸 total bilirubinemia 91 microM, conjugated bilirubinemia 76 microM，細胞溶解，ALT > 6 倍，血球數正常，有短暫貧血，蛋白質電泳正常 (用於鑑別早期感染症、慢性感染症、腎臟病變、酒精性肝炎、自體免疫疾病或多發性骨髓瘤等)，停藥十天後恢復正常，血清病毒檢查皆為陰性 (B, A, nonA-nonB, mononucleosis, cytomegalovirus, herpes simplex virus)，超音波檢查和膽囊造影皆正常，因此傾向藥物引起	作者提及另有兩篇文章更早提及ticlopidine 引起的肝炎

 

伍、討論

肝臟是代謝多數藥物的重要的器官，肝臟將藥物轉換成親水性的形式，讓腎臟、膽汁得以順利排除藥物。多數案例中，不是藥物本身造成肝毒性而是代謝物。肝毒性可區分為：直接性的肝毒素 (藥物劑量越大傷害越大，肝小葉特定區域壞死) 和特異性的 idiosyncratic 反應：藥物引起的肝毒性主要是這一類，無法預測，使用正常劑量下也會發生，組織學上呈現廣泛瀰漫性的肝傷害，包括肝細胞壞死，和膽汁鬱積，通常和明顯的發炎反應相關，可能會出現紅疹、發燒、嗜伊紅性白血球增多現象、serum sickness syndrome (一種過敏反應：癢、關節痛、紅疹)。有些例子中，出現 CYP 450的自體抗體和其他微粒體酶³。

急性肝炎常見原因是病人有病毒性肝炎，使用肺結核藥物、抗癲癇藥物、amiodarone 等，若仍查不出病因，醫師會朝向自體免疫性肝炎，進而檢測 C3、C4、ÍgM、IgG、IgA、antinuclear antibody^4,5，診斷通常靠排除病毒性肝炎的影響，才懷疑是藥物引起的肝炎。藥物引起的肝炎診斷主要基於暴露藥物史，通常是最近90天內，需用臨床證據或檢驗數據支持此診斷，要排除其他引起肝功能不良的原因³。

回顧文獻，ticlopidine 可能引起的肝炎症狀包含肝指數上升，黃疸、搔癢、茶色尿、噁心、嘔吐、膽紅素升高。種類有膽汁鬱積型肝炎、肉芽腫性肝炎 (granulomatous hepatitis) 原因、肝細胞損傷型肝炎。處置：發生肝指數上升，黃疸、搔癢、茶色尿、噁心、嘔吐、膽紅素升高時，應該停用任何可能造成肝損傷的藥品。立即進行可能性評估，最好會診肝膽胃腸科醫師。勿進行該藥品的 rechallenge，特別是免疫所引起的損傷，可能比第一次的損傷更加嚴重。大多數情況下在停藥後症狀會改善，但恢復所需的時間各異。治療藥物方面，類固醇有文獻贊成，也有文獻反對，另有文獻使用 ursodeoxycholic acid，臨床經驗上也有醫師使用 silymarin。病史方面，所有文獻皆未提及病人有肝病病史。在男女比例上，本文找到的肝炎案例報告中，可以統計出男生佔三分之二 (8/12)，女性佔三分之一 (4/12)。

以柏拉圖分析 ticlopidine 引起膽汁鬱積型肝炎發生時間，大多數的案例於服用69天內發生膽汁鬱積型肝炎 (圖二)。

 

 

陸、結論

Ticlopidine 引起的肝損傷通常需數星期或數月才能恢⁶。上市後隨著使用的人數增加，罕見的毒性反應可能出現，藥師若能對肝臟損傷的偵測與評估及誘發藥物有深入的了解，提醒病人，才能及時發現藥品產生肝臟毒性，及時降低傷害，提升用藥安全⁷。

參考資料：

1. Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Aguglia F, Pasotti C and Rudelli G. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della Ticlopidina nell'Angina Instabile Group. Circulation. 1990; 82: 17-26.

2. Martin JQ; Desmond JF. Ticlopidine and Clopidogrel. Circulation. 1999; 100: 1667-72.

3. Hasan A, Rae M. A., Edward A. B., Dean H., Richard M. P., Ulrich S. Critical Care Handbook of the Massachussetts General Hospital. Lippincott Williams & Wilkins Handbook Series; 4th Edition pp. 460-62.

4. Ali C, Frank T, Johannes H, Christian T, Guido G, Michael PM. Acute Liver Failure. Dtsch Arztebl Int. 2011; 108(42): 714-20.

5. Tsai MH, Tsai SL, Chen TC, Liaw YF. Ticlopidine-induced cholestatic hepatitis with anti-nuclear antibody in serum. J Formos Med Assoc. 2000; 99(11): 866-9.

6. 柯芸筑，用藥安全專欄：藥品引起的肝毒性。慈濟藥訊第六十二期，第24-28頁。

7. Navarro VJ, Senior JR. Drug-Related Hepatotoxicity. N Engl J Med. 2006; 354: 731-739.