摘要

Valproate 為一被廣泛使用的抗癲癇藥，用於治療各種類型的癲癇，包括強直-陣攣性癲癇和單純性局部癲癇或複雜性局部癲癇。Ertapenem 為 carbapenem 類抗生素，具有廣泛的抗菌活性可對抗革蘭氏陽性和陰性細菌。已有些併用 valproate 和 carbapenem 類抗生素的案例報告被提出，此交互作用可能導致 valproic acid 血中濃度降低，並喪失抗癲癇作用，多數為併用 valproate 和 meropenem 的案例報告，而併用 ertapenem 的案例報告則較少。本文描述一位72歲女性，疑似併用 valproate 和 ertapenem 引起藥物交互作用，使 valproic acid 血中濃度明顯降低 (< 0.1 mg/L) 導致癲癇反覆發作。因此我們對案例使用2007年發表的交互作用評估表 (Drug Interaction Probability Scale, DIPS) 進行評估，可能性得分為7分屬具可能性。臨床醫師及藥師對於 valproate 和 ertapenem 間潛存的交互作用應具有充分的認知，並應在這兩個藥品併用時提出適時的警告。

關鍵字：valproate、ertapenem、交互作用評估表、藥物交互作用、drug-drug interactions

壹、前言

Valproate 為一被廣泛使用的抗癲癇藥，藉由增加腦部 γ-aminobutyric acid (GABA) 之濃度來達到抗癲癇作用，也可治療躁狂症及頭痛疾患。Ertapenem 為 carbapenem 類抗生素，藉由抑制細菌細胞壁合成達殺菌作用，能廣泛對抗多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌。過去有關併用 valproic acid 和 carbapenem 類抗生素可能導致 valproic acid 血中濃度降低和喪失其抗癲癇作用的研究報告，其中大多數為 meropenem 和 panipenem (表一)^1-6，且此交互作用似乎存有 drug-class effect。於一項併用 valproate 和 meropenem 回顧性研究中，觀察到39位病人 valproic acid 的血中濃度明顯降低，腦電波圖出現放電波且癲癇反覆發作，與病人電生理-臨床上惡化有55%的相關性⁷。關於併用 valproic acid 和 ertapenem 可能引起之交互作用的案例報告較少。因此本研究將討論疑似併用 valproate 和 ertapenem 引起之藥物交互作用之案例，提出在臨床上對於 valproic acid 和 ertapenem 可能產生之交互作用及臨床處置的重要性。

 

表一 Valproic acid 及 carbapenems 交互作用病例報告文獻整理^1-6

文獻出處	病人年齡	valproic acid 日用量	carbapenem 種類	交互作用間期	VPA 血中濃度影響	總結
Nagai (1997)	10 8	8.3 mg/kg tid 500 mg	Panipenem Panipenem	8 10	-93.5 -95	Seizures on day 13 No acute seizures
De Turck (1998)	65 57	1200 mg Not known	Meropenem Meropenem	Switch PHT Not known	Not known -60	Seizures on day 2 No acute seizures
Yamagata (1998)	3 22 4	35 mg/kg/day 32 mg/kg/day 25 mg/kg/day	Panipenem Panipenem Panipenem	1 12 Not known	-65 -76 -58.5	Seizures on day 3 Seizures on day 2 No acute seizures
Llinares (2003)	28 71 24	1600 mg 1500 mg 1600 mg	Imipenem Meropenem Meropenem	Not known Not known Not known	-70 -75 Not known	No acute seizures Seizures on day 9 No acute seizures
Nacarkucuk (2004)	14 7 mo 14mo	50 mg/kg/day 75 mg/kg/day 75 mg/kg/day	Meropenem Meropenem Meropenem	7 3 3	-47.5 -75.5 -84.7	No acute seizures No acute seizures No acute seizures
Clause (2005)	30 77	3600 mg/day 24 mg/kg/day	Meropenem Meropenem	Not known Not known	-72 Not known	No acute seizures No acute seizures
Coves-orts (2005)	21	1000 mg	Meropenem	5	-20.1	Seizures on day 2
Lam (2005)	21	1920 mg	Meropenem	Not known	Not known	Myoclonia on day 2
Santucci (2005)	9.5	600 mg	Meropenem	Not known	-64	Seizures on day 5
Perea-Falomir (2006)	46	1200 mg	Imipenem	Not known	Not applicable	Seizures on days 1 and 2
Cabanes-Mariscal (2006)	80	1100 mg	Ertapenem	Not known	-49	No acute seizures
Fudio (2006)	50	2750 mg	Meropenem	17	-85	Myoclonia on day 5
Spriet (2007)	60 54	32 mg/kg/day 28 mg/kg/day	Meropenem Meropenem	Not known Not known	-65 -56	No acute seizures No acute seizures
Lunde (2007)	41	2000 mg	Ertapenem	7	-91.8	Seizures on day 7
Lai (2010)	64	2100 mg 1800 mg	Ertapenem Imipenem	3 3	-90.7 -77.4	Seizures on day 3 No acute seizures
Liao (2010)	47 72	24 mg/kg/day 25 mg/kg/day	Ertapenem Ertapenem	Not known 6	Not known -97.7	No acute seizures Seizures on day 6
PB= phenobarbital; PHT= phenytoin; VPA= valproate

 

貳、案例報告

72歲女性病人，身高158公分，體重51.7公斤，有肌抽躍型癲癇、失智症、交通性水腦症及骨質疏鬆症的病史，對 phenytoin、penicillin、cephalosproin 及 ciprofloxacin 等藥品有過敏史，曾於兩年多前因水腦症置入腦室-腹膜分流管。癲癇之治療以 valproate 液劑400 mg 一天四次 (日劑量1600 mg) 和 clonazepam 0.5 mg 一天三次 (日劑量1.5 mg)，已有一年時間癲癎未發作，此外病人的用藥尚有 topaal (複方)、diphenidol 25 mg、alinamin F (複方)、ambroxol 30 mg 及 calcium citrate 950 mg 一天三次。但於本次入院前一天開始癲癇持續性發作，入院當天發作時的表現為左邊眼睛及嘴角抽動和左上肢抽搐，經診斷為重積性癲癇；於急診時體溫為35.4℃，血壓160/89 mmHg，心跳速率94次/分鐘，呼吸速率14次/分鐘，valproic acid 血中濃度為57.5 mg/L。第三十三天導尿管取樣培養發現克雷伯氏菌 (Klebsiella oxytoca- ESBL, extended spectrum β-lactamase)，醫師開立 ertapenem 1 g 每天注射一次，於投予 ertapenem 二天後測得 valproic acid 血中濃度僅 < 0.1 mg/L，且有右上肢及左邊嘴角抽搐，回溯病人在投予 ertapenem 前一個月，valproic acid 血中濃度平均為37.7 mg/L；第三十六天投予 valproate 針劑800 mg 及 lorazepam 針劑2 mg，且同時將 valproate 液劑劑量增加為600 mg 一天四次 (日劑量2400 mg)，但仍無法控制癲癇發作。第四十天測得 valproic acid 血中濃度12.2 mg/L，再將 valproate 日劑量增加至2600 mg，均無法有效的控制癲癇，第四十七天停用 ertapenem，第四十八天測得 valproic acid 血中濃度仍 < 0.1 mg/L，且因病人癲癇發作投予 valproate 針劑800 mg；第四十九天測得 valproic acid 血中濃度已上升至62.1 mg/L，第五十一天癲癇發作逐漸改善，並於第五十七天出院改由門診追蹤治療。住院期間的用藥、檢驗數值及 valproic acid 血中濃度變化如表二、表三及圖一。

 

 

參、討論

於 Drug Interaction Facts 查詢顯示 valproic acid 和 ertapenem 其交互作用之臨床等級為第二級，作用時間為延遲性 (delayed)，嚴重程度為中度 (moderate)，可信度為具可能性 (probable)。而於 Micromedex 查詢二者交互作用在作用時間沒有特別定義，嚴重程度為主要 (major)，可信度為優 (excellent)，由此可知併用此兩種藥品的確有可能會造成交互作用。

 

 

過去有關於併用 valproic acid 和 carbapenem 類抗生素可能導致降低 valproic acid 血中濃度 (平均約降低71.34%) 和喪失其抗癲癇作用的報告多為 meropenem 和 panipenem (表一)，此類交互作用似乎存有 drug-class effect。然而 valproic acid 和 ertapenem 的交互作用也曾有案例報告^4-6。於回顧性研究中發現：併用 valproate 和 meropenem 產生的交互作用可能出現於所有的病人中，且導致 valproic acid 的血中濃度平均於24小時內降低66%，且此交互作用與病人電生理-臨床上的惡化有55%相關性⁷。

Ertapenem 造成癲癇不良反應的發生率為0.5%，此案例經 Naranjo 評估的分數為2分 (possible) 介於可能之範圍，因此推測與 ertapenem 造成的癲癇不良反應相關性不大，如表四所示。當以 carbapenem 類抗生素治療病人，雖然可能會造成癲癇的藥物不良反應，但卻不能解釋病人 valproic acid 血中濃度快速降低，雖然個案病人使用 ertapenem 前一個月，valproic acid 平均血中濃度37.7 mg/L，尚未達到治療的範圍50-100 mg/L，但併用 ertapenem 後，valproic acid 血中濃度的確有快速降低，且病人癲癇發作頻率增加，在停用 ertapenem 二天後測得 valproic acid 血中濃度62.1 mg/L，即已回升達治療範圍。

通常評估藥物交互作用的可能性時，需要考慮影響藥物和受影響藥物、病人個體因素和其他相關用藥。而目前常用的 Naranjo scale 較適合對單一藥物的不良事件評估，其評估項目亦不適用於藥物-藥物間的交互作用。本研究使用 DIPS 評估此事件藥物交互作用的潛在可能性。DIPS 以 Naranjo scale 為基礎而設計，適合評估兩個藥物間的交互作用，針對評估表所列的十項問題評分，並計算總分，得分 > 8分為極可能、5-8分為可能、2-4分為稍有可能、< 2分為可疑。此案例得分為7分屬可能，指出此兩種藥物的交互作用是很有可能發生，評估結果如表五所示⁸。

依據此評估及文獻的佐證，本研究認為 valproic acid 和 ertapenem 的交互作用為降低 valproic acid 血中濃度是很有可能發生的，而此交互作用的機轉未明，可能的理由為：carbapenem 類抗生素會增加 valproic acid glucuronide 的產生，抑制 valproic acid glucuronide 在肝臟水解成 valproic acid，而增加肝腎清除 valproic acid glucuronide，以致減少 valproic acid血中濃度⁹；carbapenem 類抗生素可能抑制 valproic acid 經由胃腸道的吸收，造成 valproic acid 血中濃度降低²。

 

 

肆、結論

由本案例經驗指出 valproate 和 ertapenem 交互作用的發生是可能的，且在交互作用藥品中 carbapenem 類抗生素具有很高的 class effect。當此交互作用發生時即使 valproate 劑量增加，似乎無法有效抵消 valproic acid 血中濃度的降低趨勢。病人於開始使用 ertapenem 治療，valproic acid 血中濃度便明顯降低，且於停用 ertapenem 治療後，valproic acid 血中濃度則明顯回升。因此臨床醫師及藥師應更加留意當併用這兩種藥品時應更加小心，須謹慎地監測病人 valproic acid 血中濃度並預防癲癇的再發。

參考資料：

1. Llinares TF, Bosacoma RN, Hernández PC, et al: Pharmacokinetic interaction between valproic acid and carbapenem‐like antibiotics: a discussion of three cases. Farm Hosp 2003;27:258-63.

2. Coves-Orts FJ, Borrás BJ, Navarro RA, et al: Acute seizures due to a probable interaction between valproic acid and meropenem. Ann Pharmacother 2005;39:533-7.

3. Santucci M, Parmeggiani A, Riva R: Seizure worsening caused by decreased serum valproate during meropenem therapy. J Child Neurol 2005;20:456-7.

4. Cabanes-Mariscal MA, Sánchez LP, Álvarez HP, et al: Pharmacokinetic interaction between valproic acid and ertapenem. Farm Hosp 2006;30:313-23.

5. Lunde JL, Nelson RE, Storandt, HF: Acute seizures in a patient receiving divalproex sodium after starting ertapenem therapy. Pharmacotherapy 2007;27:1202-5.

6. Liao FF, Huang YB, Chen CY: Decrease in serum valproic acid level during treatment with ertapenem. Am J Health-Syst Pharm. 2010;67:1260-4.

7. Spriet I, Goyens J, Meersseman W, et al: Paesschen, WV. Interaction between valproate and meropenem: a retrospective study. Ann Pharmacother 2007;41:1130-6.

8. Horn JR, Hansten PD, Chan LN: Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. Ann Pharmacother 2007;41:674-80.

9. Nakajima Y, Mizobuchi M, Nakamura M, et al: Mechanism of the drug interaction between valproic acid and carbapenem antibiotics in monkeys and rats. Drug Metab Dispos 2004;32:1383-91.