近年來台灣因社會型態及飲食文化的改變，各種慢性疾病的人口發生率日益增加，常見的慢性疾病，例如：高血壓、糖尿病等等。其中糖尿病的發生率及盛行率正在快速的增加中，推估至2050年全球糖尿病罹病人數將會上升至5億人。台灣地區第二型糖尿病的盛行率亦呈現增加的趨勢，且死亡率始終高居十大死亡原因的前五名之一。ADA/EASD 糖尿病治療指引指出，嚴格控制血糖能有效延緩小血管或大血管併發症的發生。傳統的口服降血糖藥，主要的作用機轉在於刺激胰臟β細胞分泌胰島素。隨著糖尿病病程的進展，β細胞功能與數量會逐漸下降，降血糖藥的臨床效果也會越來越差。傳統口服降血糖藥的副作用包括低血糖、體重增加等。其中低血糖對病人有相當的危險性，體重增加可能是病人的服藥順從性不佳的原因之一；常見的副作用可能使病人用藥時達不到完整療效。因而新一代降血糖藥雙基胜肽酶抑制劑 (Dipeptidyl peptidase 4，簡稱 DPP-4 inhibitor)，成為糖尿病治療的新趨勢，希望能藉此改善傳統口服降血糖藥的使用瓶頸。

關鍵字： 類昇糖素胜肽-1型類似物、雙基胜肽酶-4型抑制劑、第二型糖尿病、GLP-1 analog、DPP-4 inhibitor、Type 2 diabetes mellitus

壹、前言

近年來台灣因社會型態及飲食文化的改變，各種慢性疾病的人口發生率日益增加，常見的慢性疾病，例如：高血壓、糖尿病等等。其中糖尿病的發生率及盛行率正在快速的增加中。根據國際糖尿病聯盟 (International Diabetes federation, IDF) 的統計資料¹，在2012年全世界20-79歲的44億成年人口中，糖尿病盛行率為8.5%¹，相當於3億6千多萬人。在美國，糖尿病平均盛行率為8.3%¹，在台灣，第二型糖尿病的盛行率亦呈現增加的趨勢，且死亡率始終高居十大死亡原因的前五名之一²。根據 IDF 的預估，2050年全球糖尿病盛行率將增加至8.9%，相當於5億5千多萬人，西太平洋的盛行率也將達到8.5%，平均每3到5人就有1人有糖尿病，屆時糖尿病及其相關併發症所造成的死亡及經濟上的負擔將令人無法想像。

糖尿病是一種複雜且漸進性的代謝性疾病，致病的原因包括胰島素阻抗、β細胞不當分泌胰島素等。美國糖尿病協會/歐洲糖尿病研究協會 (ADA/EASD) 的糖尿病治療指引指出²，嚴格控制血糖能有效延緩小血管或大血管併發症的發生。飲食以及運動在降低糖尿病人者血糖上扮演著關鍵的角色。目前已上市的傳統糖尿病口服用藥有 metformin、磺醯尿素 (sulfonylurea)、噻唑二酮類 (thiazolidinedione，簡稱TZDs)、葡萄糖苷酶抑制劑 (α-glucosidase inhibitor)。根據 ADA 糖尿病治療指引的建議³，Metformin 是第二型糖尿病治療中最常用的第一線藥，若單一使用 metformin 治療效果不佳時，應加上其他類的糖尿病口服藥或是胰島素同時治療，但須考量併用藥品的副作用，如體重增加、低血糖，以及注射劑型的接受度或方便性等因素，且即使接受上述藥品治療，隨著糖尿病病程的進展，β細胞功能仍會隨著罹病期的延長每年以約4%的速度衰退，使得降血糖藥的臨床效果也會越來越差^4-5。因而新一代降血糖藥類昇糖素胜肽-1型類似物 (Glucagon-like peptide-1 analog，簡稱 GLP-1 analog) 及雙基胜肽酶-4型抑制劑 (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，簡稱 DPP-4 inhibitor) 遂成為糖尿病治療的新趨勢，希望能藉此改善傳統口服降血糖藥的使用瓶頸。本文主要是介紹新型口服降血糖藥 — dipeptidyl peptidase 4 inhibitor。

貳、藥品性質

一、作用機轉

人類進食時腸道會分泌出一些荷爾蒙，可刺激葡萄糖對胰臟β細胞之作用，進而增加葡萄糖依賴性胰島素的分泌。此荷爾蒙稱為腸泌素 (incretin)，主要包括 GLP-1及葡萄糖依賴性促胰島素分泌胜肽/(舊名) 腸抑胃胜肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory polypeptide，GIP)。這些胜肽類荷爾蒙的促胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴的特性，會受到血中葡萄糖濃度影響，因此比較不會有低血糖的副作用產生。GLP-1的作用可促使β細胞製造分泌葡萄糖依賴性胰島素，也會抑制胰臟α細胞分泌升糖素，以降低肝醣生成作用，延緩胃排空的速率，減慢葡萄糖之吸收。DPP-4抑制劑則藉由減少內生性 GLP-1被分解破壞，而延長 GLP-1的作用時間。

二、化學性質

目前以上市或研發中之 DPP-4 抑制劑如表一。

以上均為脯胺酸雙胜肽蛋白水解酶 (prolyl dipeptidase) 家族，具有從胜肽上移除N端第二個脯胺酸殘基的功能。家族成員包括有第二型、第四型、第八型、第九型雙胜肽蛋白水解酶及纖維母細胞激活蛋白 (fibroblast activation protein，簡稱 FAP)。Sitagliptin 為第一個上市的 DPP-4 抑制劑，分子式與分子量分別為C17H25N3O2與303.40。結構中含一基礎結構中心，以 triazolopiperazine 為基底，為一水溶性高、穿透性高之化合物，其結構如圖一⁶。Vildagliptin 及 Saxagliptin 以 cyanopyrrolidine 為基底。Linagliptin 分子式與分子量分別為C25H28N8O2與472.54，其結構如圖一。

圖一 已核准於臨床使用的 DPP-4 抑制劑的化學結構⁶

三、藥效動力學

Sitagliptin、Vildagliptin、saxagliptin 或是 Linagliptin 與血漿中 DPP-4的結合皆為可逆性，結合後 DPP-4的活性會降低約70-90%，因而升高腸泌素荷爾蒙的濃度 (約1.5-4倍。如表二)⁶。在體外實驗中，在相當於治療暴露量的濃度下，DPP-4抑制劑選擇性地與 DPP-4結合而抑制其活性，對 DPP-8或 DPP-9則無作用。目前上市的 DPP-4 抑制劑，除了 Vildagliptin (Galvus) 為每日二次以外，其他藥物的建議劑量為每日一次，一次一顆。

 

表二 已核准於臨床使用的 DPP-4 抑制劑的藥品動力學⁶

 

四、藥品動力學

目前研究指出口服 Sitagliptin 100 mg 給與健康受試者觀察到，與食物併用並不會影響 Sitaglptin 的藥效，絕對生體可用率為87%。相關之藥品動力學數值為最高血中濃度 (tmax)=1-4小時，半衰期 (t1/2) = 12.4小時，腎臟廓清率 = 350 mL/min，如表三^6-7。Vildagliptin 會被快速吸收，多劑量給予後，蓄積程度低，可與食物或不與食物併用。其絕對生體可用率為85%，最高血中濃度 (tmax) = 1-2小時，半衰期 (t1/2) = 2-3小時，腎臟廓清率 = 217 mL/min。Linagliptin 的絕對生體可用率為30%，最高血中濃度 (tmax) = 1-3小時，半衰期 (t1/2) = 120小時，腎臟廓清率 = 140-314 mL/min^6-7。

 

表三 已核准於臨床使用的 DPP-4 抑制劑的藥品動力學⁶

 

除了 Saxagliptin 是 CYP4503A4/5受質，其代謝物 (BMS 510849) 具有活性以外，所有的 DPP-4 抑制劑都不是 CYP450 受質，也非促進劑或抑制劑，其代謝物都不具顯著活性。Linagliptin 由膽汁排除，其餘的 DPP-4 抑制劑則是由腎臟排除。半衰期 (t1/2) 則以 Linagliptin (t1/2=120小時) 最長，其次依序為 Sitagliptin、Vildagliptin、Saxagliptin。Sitagliptin 主要透過腎臟而排除，故若用於腎功能不全之患者，其給藥劑量需降低，目前對於中重度腎臟受損的患者 (GFR < 30 mL/min/1.73 m²) 建議劑量為25-50 mg QD，歐盟則不建議此藥使用於此族群。對於輕中度肝功能降低 (Child-Pugh score 7-9) 之患者不需調整劑量，重度肝功能降低 (Child-Pugh score > 9) 之患者安全性尚未建立。Vildagliptin 因臨床使用經驗有限，不建議使用於中重度腎功能不全以及有肝功能疾病之患者。Linagliptin 在腎功能或肝功能受損的病人，則無需劑量調整。

五、臨床療效

DPP-4抑制劑不可用於第一型糖尿病，治療的適應症為第二型糖尿病，可單獨使用或合併其他降血糖藥；單獨使用時約可降低 HbA1C 0.6%，合併其他降血糖藥使用約可降低 HbA1C 0.7%⁸，具有加成降血糖效果。對原使用單一口服降血糖藥治療失敗的病人，其血糖控制的改善有臨床上及統計上顯著的效果。目前尚無針對 Linagliptin 與胰島素合併療法的研究。

六、安全性

目前研究發現使用 DPP-4 抑制劑治療的患者，發現低血糖的發生率極低，較常見的不良反應為腹痛、噁心、頭痛、腹瀉，另外，在治療期間不會影響體重。過敏反應包括有皮疹、蕁麻疹、血管神經性水腫以及嚴重全身性過敏⁹。目前並無任何適當且良好對照的孕婦研究，對孕婦的安全性仍然不明，所以懷孕期間以及授乳的婦女並不建議使用。美國 FDA 於2009年9月25日發佈第二型糖尿病治療藥品 Sitagliptin 的仿單上要加刊上市後的急性胰臟炎 (acute pancratitis) 的不良反應報告，包括嚴重的出血性 (hemorrhagic) 和壞死性 (necrotizing) 胰臟炎⁹。此外，抑制 DPP-4的同時，血液中正常該被此蛋白酶分解的其他荷爾蒙濃度會上升，也可能造成免疫系統的不正常反應，所以此類藥品之安全性仍需更長時間密切觀察。對於糖尿病病人而言，除了藥品的治療，生活的飲食習慣與運動都必須加以配合，才能有效地預防及治療。

參、結論

ADA/EASD 糖尿病治療指引指出，嚴格控制血糖能有效延緩小血管或大血管併發症的發生。DPP-4抑制劑為核准用於第二型糖尿病的治療的新型降血糖藥，但不建議做為第二型糖尿病的初始治療藥品，而是當已使用 metformin、sulfonylurea 或 thiazolidinedione 之後，與前述任一藥品併用。它具有體重降低與不易低血糖的優勢，成為糖尿病治療的新趨勢。希望能藉此改善傳統口服降血糖藥的使用瓶頸。

參考資料：

1. http://www.idf.org/diabetesatlas/

2. 潘文涵，台灣地區糖尿病之盛行率及認知狀況，行政院衛生署，國民營養現況：1993-1999 國民營養健康狀況變遷調查結果，1999，頁273-288

3. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2010. Diabetes Care 2010; 33 (Suppl. 1): S11-61.

4. 江文心、王春玉：探討GLP-1同類藥與DPP4抑制劑。台灣藥學雜誌 2013; 114 Vol. 29 No. 1

5. 邱容姿：新治療機轉口服降血糖藥介紹 DDP-4 inhibitor-Sitagliptin。屏基藥訊 2009 第四季 No. 8

6. BaettaR, Corsini A: Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: similarities and differences. Drugs 2011; 71 (11):1441-67.

7. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT: Comparative clinical pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Clin Pharmacokinet. 2012; 51 (8): 501-14.

8. Karagiannis T, Paschos P, Paletase K, et al: Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 344: e 1369.

9. Sitagliptin 仿單