心房顫動會增加患者中風風險達五倍以上。在臨床指引建議中，口服維生素K拮抗劑 warfarin 可有效用於中高度中風風險心房顫動患者之中風預防。由於 warfarin 使用上有諸多限制，多種新機轉的口服抗凝血劑已被研發用於心房顫動患者之中風預防。Apixaban 於2012年12月28日經美國食品藥物管理局核准用於非瓣膜性心房顫動患者之中風或血栓預防。臨床研究結果顯示，與 warfarin 相比，apixaban 有較佳的預防中風效果及較少的出血事件發生機率。

本篇文章目的在於瞭解新的口服抗凝血劑 apixaban 之機轉、療效及安全性，並比較新一代的口服抗凝血劑之特性。

關鍵字： 心房顫動、中風、口服抗凝血藥、atrial fibrillation、stroke、oral anticoagulants

壹、前言

中風，也就是腦血管疾病，近幾年高居國人十大死因第三位。中風主要可分為缺血性中風 (ischemic stroke)、出血性中風 (hemorrhagic stroke) 及暫時性腦缺血 (transient ischemic attack，TIA)，其中缺血性中風約占中風型態的七成。

在發生缺血性中風或是短暫性腦缺血的病人中，有15%是由起源於心臟的栓塞 (embolism) 造成，而最常見的心臟相關疾病為非瓣膜性心房顫動 (non-valvular atrial fibrillation)。

貳、心房顫動

心房顫動是先進國家中最常見的一種心律不整，約有1%的成人有心房顫動，且盛行率會隨年齡上升而增加，而男性之盛行率高於女性。高血壓為常見的心房顫動危險因子，其次是缺血性心臟病。

心房顫動會增加五倍發生中風的風險，由心房顫動造成的中風與其他原因相比較易造成死亡，因此預防中風對心房顫動患者是非常重要的課題。

針對心房顫動的治療目標主要分為以下兩大類：心跳速率控制或心跳節律控制及血栓之預防。血栓預防的藥品選擇有口服抗血小板劑或口服抗凝血劑，臨床用藥之選擇應根據患者之風險程度及禁忌症決定¹。

參、 評估非瓣膜性心房顫動患者中風風險及適合之抗血栓治療

臨床上有多種評估方式可用來評估心房顫動患者中風風險層級，並可依據評估結果給予患者適當的預防性治療，在此先簡介臨床上常被用來快速評估非瓣膜性心房顫動患者中風風險的一個評分標準-CHADS₂²，及新發展出可補足CHADS₂不足之處的評分標準- CHA2DS2VASc (表一)。

一、CHADS₂

CHADS₂是臨床上常被用來評估非瓣膜性心房顫動患者中風風險的評分標準，CHADS₂分別代表鬱血性心衰竭、高血壓、年紀 ≥ 75、糖尿病及先前發生過中風。中風危險因子配分如表一，若分數總和 = 0 (低度風險)，建議之抗血栓治療為每天服用 aspirin 75-325 mg 或不須用藥；若分數總和 = 1 (中度風險)，建議每日服用 aspirin 75-325 mg 或使用口服抗凝血劑 warfarin (INR 維持在2.0-3.0)；若分數總和 ≥ 2 (中/高度風險)，建議之抗血栓治療為每日服用口服抗凝血劑 warfarin (INR 維持在2.0-3.0)。

二、CHA₂DS₂VASc

由於 CHADS₂在低度風險患者較無法做風險之細分，近期由許多世代研究結果發展出 CHA₂DS₂VASc 評分系統 (表一)，此系統中增加多種新發現的心房顫動患者中風危險因子 (Vascular disease, Age 65-74 years and Sex category of female)。

 

表一 CHADS₂及 CHA₂DS₂VASc 定義及分數

 

根據評分表可以看出在較高風險的心房顫動患者建議使用的抗血栓預防藥品為口服抗凝血劑，接下來就針對 warfarin 這個臨床上使用已久且於心房顫動患者預防栓塞效果良好的藥品做介紹。

肆、抗凝血劑 (Warfarin)

Warfarin 是口服維生素K拮抗劑，可抑制維生素K依賴性凝血因子 (含 factor II, VII, IX, X 及蛋白C、蛋白S)，為一間接性抗凝血劑。Warfarin 於心房顫動患者之中風預防效果很好，但治療範圍狹窄，臨床使用上有較多限制，如 warfarin 會經 CYP450代謝 (主要由 CYP2C9代謝)，故所有影響 CYP2C9的因子皆會影響 warfarin 的血中濃度，warfarin 有較多的藥物-藥物、藥物-食物間交互作用；受到基因多型性影響其代謝，同一個體或不同個體間抗凝血效果亦有變異性。綜合以上諸多限制，即使密切監測藥物效果並維持 INR 值於療效區間中，治療期間仍然可能有許多時間是處在療效區間外而降低其於心房顫動患者之療效或增加出血風險。有鑑於 warfarin 使用上的這些限制及風險，目前也陸續發展出多種新的口服抗凝血劑。

伍、新一代的口服抗凝血劑

新一代口服抗凝血劑之作用位置為 thrombin (如 dabigatran etexilate) 或 factor Xa (如 rivaroxaban 及 apixaban)，這些藥品皆不需要定期做藥品監測，其中 dabigatran 及 rivaroxaban 目前在台灣已上市用於非辦膜性心房顫動患者中風之預防，apixaban 於台灣未上市，但2012年12月美國 FDA 已核准此藥品用於非辦膜性心房顫動患者中風之預防 (表二)。

 

表二 新一代口服抗凝血劑簡介

 

陸、Apixaban

一、作用機轉

Apixaban (結構式見圖一) 藉由直接、選擇性、可逆性抑制游離的凝血因子 Xa (factor Xa) 以達抑制血小板活化及纖維蛋白凝塊形成之作用 (圖二)。

圖一 Apixabna 結構式³

 

圖二 口服抗凝血藥作用機轉位置

 

二、藥物動力學³

（一）吸收

服藥後3至4小時可達到最高血中藥物濃度，其生體可用率 (bioavailability) 約50%。與食物併服不影響本藥吸收。

（二）分佈

蛋白結合率 (protein binding) 約87%；分佈體積 (volume of distribution；Vd) 約21L。

（三）代謝

主要經由肝臟酵素 CYP3A4及部分 CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2J2酵素代謝成去活性代謝物。

（四）排泄

主要經由糞便排除，少部分由腎臟排除，排除半衰期 (elimination half-life) 約12小時。

三、適應症 (美國食品藥物管理局核准)

(一) 預防成人病人於膝關節或髖關節置換手術後之深層靜脈栓塞。(二) 預防心房顫動病人之中風及全身性栓塞。

四、劑量與用法

成人用於心房顫動之中風預防一般建議劑量為一天二次，一次5 mg。輕度或中度的腎功能不全不需要調整劑量。如病人有以下所列項目之二項，則建議劑量為一天二次，一次2.5 mg：年紀 ≥ 80歲、體重 < 60公斤或血中肌酐酸濃度 > 1.5 mg/dL。

五、藥物交互作用⁴

Apixaban 會經由 CYP3A4代謝，且此藥為 p-glycoprotein (P-gp) 之受質，因此與同時具有強烈抑制 CYP3A4及 P-gp 的藥品 (如 ketoconazole、itraconazole、ritonavir) 併服，會增加 apixaban 血中濃度，因此應避免與此類藥物併用。如果與較弱效的 CYP3A4和P-gp抑制劑併服則不需調整劑量。併服同時會強效誘導 CYP3A4及 P-gp 酵素之藥品 (如 phenytoin、carbamazepine)，可能會減少 apixaban 的血中濃度，應避免併服。

六、懷孕與哺乳用藥⁴

(一) Apixaban 之懷孕用藥等級為B級。在動物生殖研究中並未觀察到副作用。目前之資料尚不足以評估口服 Xa 因子抑制劑在懷孕期間的安全性，懷孕期間應避免使用 apixaban。(二) 乳汁分泌相關資料尚無，因此不建議於哺乳期間使用。

七、副作用⁴

常見副作用為過敏反應 (allergic reaction)、貧血 (anemia)、出血 (bleeding)。

八、病人衛教⁴

(一) 服藥期間須按時依指示服用，不得擅自停藥。(二) 需注意是否有出血症狀，如尿液或糞便顏色異常，則需向藥師或醫師反應，但仍不可擅自停藥。(三) 應避免與會增加出血風險的藥品 (如 aspirin、NSAID)，及其他會增加或減少 apixaban 藥效的藥品 (如ketoconazle、ritonavir、rifampin、phenytoin等) 併服。

九、Apixaban 療效與安全性比較 (表三)

有兩個大型的研究將 apixaban 與 warfarin 和 aspirin 之療效與安全性做比較，分別為 ARISTOTLE (Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)、AVERROES (Apixaban Versus Aspirin to Reduce the Risk of Stroke)。

（一）ARISTOTLE 研究⁵

在此研究中共有18,201位受試者，apixaban 組之受試者一天兩次服用5 mg apixaban，但下列情形者分配於低劑量組別 (2.5 mg BID)：年紀大於80歲、體重小於65公斤、血中肌肝酸濃度大於1.5 mg/dL；對照組為服用 warfarin 之病人，並將其 INR 控制於2.0至3.0。研究結果顯示 apixaban 與 warfarin 相比，較能減少中風及全身性栓塞之發生率 (p = 0.01)，發生重大出血、顱內出血事件及死亡之比例也較低。

（二）AVERROES 研究⁶

AVERROES 研究於不適合使用 warfarin 的較高栓塞風險之心房顫動患者做 apixaban (一天兩次) 和 aspirin (一天81-324 mg) 之比較。此研究中定義之較高風險患者需至少有以下其中一項：先前有過中風或暫時性腦缺血、年紀 ≥ 75歲，高血壓、糖尿病、左心室射出分率 ≤ 35%，或有周邊動脈疾病。

此研究共收錄5599人，平均追蹤期間為1.1年 (表三)，結果顯示不論在先前有或沒有發生過中風或是暫時性腦缺血的族群中，apixaban 的患者其中風和全身性栓塞的機率顯著低於使用 aspirin 的患者，而重大出血事件的機率則於兩組間無顯著差異。在先前發生過中風或是暫時性腦缺血的病人，其預防中風或全身性栓塞的效果，又比先前未發生過中風的病人更顯著(表四)。

 

 

柒、結論

Apixaban 已獲得美國食品藥物管理局核准用於非瓣膜性心房顫動病人以減少中風與全身性栓塞發生之風險，其優點與新一代的口服抗凝血藥 (dabigatran、rivaroxaban) 相似，不需要監測凝血功能，與 warfarin 相比有較少的食物或藥物之交互作用，研究結果顯示，其預防效果比 warfarin 佳，且中風及全身性栓塞之發生率較低，出血風險也低於使用 warfarin 之病人，是不適合使用 warfarin 病人之替代藥品。在藥價方面，新的口服抗凝血劑價格比 warfarin 高出許多，此因素亦會被列為藥物選擇的考量之一。另外此藥需一天服用兩次，對於未能按時服藥之病人可能無法達到良好預防栓塞效果，所以如果無法按時服藥或不想增加服藥頻次之病人可能不適合使用此藥。

Apixaban 目前雖尚未在台灣上市，但因其具專一性的機轉及不劣於 warfarin 的療效，能改善 warfarin 在使用上療效波動及監測不易等缺點。本文就此藥進行介紹，並提供與其他新一代口服抗凝血劑之比較，期能進一步瞭解未來心房顫動患者栓塞預防用藥之趨勢。

參考資料：

1. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al: ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Circulation 2006; 114(7): e257-354.

2. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al: Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 285(22): 2864-2870.

3. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al: Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009; 37(1): 74-81.

4. Product Information: ELIQUIS(R) oral tablets, apixaban oral tablets. Bristol-Myers Squibb (per manufacturer), Princeton, NJ, 2012.

5. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2010; 159(3): 331-339.

6. Diener HC, Eikelboom J, Connolly SJ, et al: Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial. Lancet Neurol 2012; 11(3): 225-231.