腎細胞癌是腎臟最常見的惡性腫瘤，衛福部迄今共核准5種標靶藥品用來治療晚期/轉移性腎細胞癌，依作用機轉分成兩大類：第一類是酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs)，包括 sorafenib、sunitinib、pazopanib；第二類是 mTOR (mammalian target of rapamycin) 抑制劑，包括 temsirolimus、everolimus。目前臨床上將 sunitinib、pazopanib、temsirolimus 視為治療晚期腎細胞癌的第一線用藥，而 sorafenib 和 everolimus 屬於第二線用藥。因為標靶藥品的出現，可以為晚期腎細胞癌病人之治療帶來一道曙光。

關鍵字：腎細胞癌、sorafenib、sunitinib、pazopanib、temsirolimus、everolimus

壹、前言

腎細胞癌是腎臟最常見的惡性腫瘤，依病理組織型態可區分為「亮細胞型」(clear cell) 佔腎細胞癌的80-90%，乳突細胞型 (papillary cell) 佔10-15%、嫌色細胞型 (chromophobe cell) 佔4-5%¹。早期腎細胞癌屬於侷限性腫瘤，一般採手術切除，即可治癒。不幸的是罹患腎細胞癌的病人，在臨床上大多無明顯症狀，當出現血尿、腹部腫塊及腰部酸痛時，往往已經是晚期，並發生轉移了。晚期腎細胞癌的治療，對化學治療的效果不佳，大多以免疫療法 interferon-α (IFN-α) 或 interleukin-2 (IL-2) 為主，但實際效益仍有限 (反應率5-27%)。直到2005年開始使用標靶藥品於腎細胞癌治療，獲得重大突破性的進展，從此標靶藥品成為腎細胞癌的另一種治療選擇²。衛福部迄今共核准5種標靶藥品用來治療晚期/轉移性腎細胞癌，包括 sorafenib、sunitinib、pazopanib、temsirolimus、everolimus，以下簡述各標靶藥品的臨床應用。

貳、作用機轉

標靶藥品依作用機轉分成兩大類：第一類是酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs)，包括 sorafenib、sunitinib、pazopanib，藉由阻斷腫瘤血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 受體與血小板衍生生長因子 (platelet-derived growth factor, PDGF) 受體，且阻斷 c-KIT 訊息傳遞，達到抑制腫瘤細胞血管新生與增殖；第二類是 mTOR (mammalian target of rapamycin) 抑制劑，包括 temsirolimus、everolimus，與細胞內的蛋白質 FKBP-12結合形成複合物，抑制 mTOR 調控細胞分裂的活性，一旦抑制 mTOR 的活性，於 PI3K/AKT 傳導路徑下游的 mTOR 會妨礙 S6K 與核醣體蛋白S6磷酸化能力，進而抑制腫瘤細胞生長。另一方面，mTOR 可調控缺氧誘發因子 (hypoxia-inducible factor, HIF) 的表現，進一步抑制腫瘤細胞血管新生 (圖一)^3,4。

 

 

參、標靶藥品介紹

一、Sunitinib

Sunitinib 是衛福部第一個核准治療晚期或轉移性腎細胞癌 (病理上為亮細胞癌) 的標靶藥品。建議劑量是每天一次口服50 mg，6週為一個週期，持續服藥4週，之後停藥2週。Sunitinib 不受食物影響，所以可隨餐或空腹服用。

一項三期隨機研究，針對750位未接受過治療的轉移性腎細胞癌病人，比較第一線使用 sunitinib 或 IFN-α 之療效及安全性。結果顯示，sunitinib 組整體存活期 (overall survival, OS) 為26.4個月，較 IFN-α 組21.8個月長，但兩者無顯著差異 (p = 0.051)。至於無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) sunitinib 為11個月，IFN-α 為5個月 (p < 0.001)；客觀反應率 (objective response rate, ORR) sunitinib 與 IFN-α，分別為47% vs. 12% (p < 0.001)。故 sunitinib 為第一線治療轉移性腎細胞癌的療效較IFN-α 佳，且病人自覺生活品質亦較佳。Sunitinib 常見的副作用包括高血壓 (12%)、疲倦 (11%)、腹瀉 (9%) 和手足症候群 (9%)^5,6。

二、Sorafenib 介紹

Sorafenib 衛福部核准用於晚期腎細胞癌且已接受 IFN-α 或 IL-2治療失敗，或不適合以上兩種藥品治療之病人。建議劑量是每天二次，每次口服400 mg。特別注意是高脂肪飲食會使 sorafenib 的生體可用率降低約29%，故建議空腹服用。

一項三期隨機雙盲的 TARGET (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial) 研究，納入903位曾接受過標準治療無效的晚期腎細胞癌病人，評估 sorafenib 第二線用藥之療效。結果顯示，sorafenib 組無惡化存活期為5.5個月，較安慰劑組2.8個月長 (p < 0.001)。且進行第一次期中分析時 (平均追蹤6.6個月)，sorafenib 可降低28%死亡的風險 (p = 0.02)(若使用 O'Brien-Fleming 統計閥值，則不具顯著差異），所以將安慰劑組轉成服用 sorafenib，則整體存活期為19.3個月，較安慰劑組15.9個月長 (p =0.02)(若使用 O'Brien-Fleming 統計閥值，則不具顯著差異)。10%服用 sorafenib 的病人有腫瘤縮小，而安慰劑組僅有2% (p < 0.001)。Sorafenib 常見的副作用包括腹瀉、皮膚紅疹、疲倦和手足症候群等。此外，亦曾發生高血壓、心臟缺血等少見但嚴重的副作用⁷。

三、Pazopanib 介紹

Pazopanib 是衛福部目前最新核准可當成第一線或第二線治療晚期腎細胞癌的口服標靶藥品。建議劑量是每天一次口服800 mg。因與食物併服，會增加 pazopanib 的全身暴露量，所以建議空腹服用。

一項三期隨機雙盲研究，納入435位未接受過治療或曾接受一次 cytokine 治療之晚期腎細胞癌病人，評估 pazopanib 之療效及安全性。結果顯示，pazopanib 組無惡化存活期為9.2個月，明顯較安慰劑組4.2個月長 (p < 0.0001)。其中未接受過治療之病人，pazopanib 組和安慰劑組整體存活期為11.1個月和2.8個月 (p < 0.0001)；曾接受一次 cytokine 治療之病人，pazopanib 組和安慰劑組整體存活期為7.4個月和4.2個月 (p < 0.001)，所以使用 pazopanib 治療之晚期腎細胞癌病人，皆明顯延長其整體存活期。此外，客觀反應率 pazopanib 組30%，明顯優於安慰劑組2% (p < 0.001)。Pazopanib 常見的副作用包括腹瀉 (52%)、高血壓 (40%)、髮色改變 (38%)、噁心 (26%)、食慾不振 (22%) 和嘔吐 (21%)⁸。

四、Temsirolimus 介紹

Temsirolimus 是目前衛福部唯一核准治療晚期腎細胞癌之注射標靶藥品，但病人需具有下列六個危險因子中至少三個以上因子，才得以使用：(1)距離初次診斷出腎細胞癌之時間未達一年、(2)柯氏體能狀態 Karnofsky Performance scale (KPS) 界於60至70之間、(3)血色素低於正常值、(4)矯正後血鈣值超過10 mg/dL、(5)乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase) 超過1.5倍正常值上限、(6)超過一個以上的器官有轉移病灶。建議劑量是每週一次，每次輸注25 mg，輸注時間為30-60分鐘。

一項多中心三期隨機研究，納入626位未接受過任何治療的晚期腎細胞癌病人，比較第一線使用 temsirolimus 或 IFN-α 或 temsirolimus 併用 IFN-α 三組之療效差異。結果顯示，單用 temsirolimus 或 IFN-α 治療，其 temsirolimus 組的整體存活期 (p = 0.008)、無惡化存活期 (p < 0.001) 時間皆較長，但若採用合併治療 (temsirolimus 併用 IFN-α) 之整體存活期，與單用 IFN-α 治療並無顯著差異 (p = 0.70)。在 temsirolimus 組、IFN-α 組和 temsirolimus 併用 IFN-α 組之整體存活期中位數，分別為10.9個月、7.3個月和8.4個月。Temsirolimus 組發生嚴重不良反應的機率 (67%)較 IFN-α 組 (78%, p = 0.02) 及 temsirolimus 併用 IFN-α 組 (87%, p = 0.02) 明顯較低。Temsirolimus 常見的副作用包括皮疹、四肢水腫、代謝異常 (高血糖、高膽固醇和高血脂)⁹。

五、Everolimus 介紹

Everolimus 是第一個口服 mTOR 抑制劑之標靶藥品，衛福部核准用於治療使用 sunitinib 或 sorafenib 治療失敗之晚期腎細胞癌病人。建議劑量是每天一次口服10 mg。Everolimus 不受食物影響，所以可隨餐或空腹服用。

一項三期隨機雙盲研究，納入410位曾接受 sunitinib 和/或 sorafenib 治療失敗之轉移性腎細胞癌病人，評估 everolimus 之臨床療效。結果顯示，使用 everolimus 或安慰劑治療後發生疾病惡化的比例，分別為37% vs. 65% (p < 0.0001)，表示使用 everolimus 治療可延緩疾病惡化。而且 everolimus 組無惡化存活期中位數為4個月，明顯較安慰劑組1.9個月長。此外，在6個月時評估，使用 everolimus 治療的病人，有26%的疾病沒有惡化；接受安慰劑者，只有2%的疾病沒有惡化。Everolimus 常見的副作用包括口腔炎 (40%)、皮疹 (25%) 和疲倦 (20%) 等，有8%病人接受 everolimus 治療出現非感染性肺炎。非感染性肺炎是 rapamycin 及其衍生物引起的典型不良反應，所以若病人發生缺氧、肋膜積水、咳嗽或呼吸困難，且排除傳染性、腫瘤與其他因素，應考慮是否為非感染性肺炎¹⁰。

肆、標靶藥品之治療選擇

目前國內尚無腎細胞癌治療指引，不過美國國家癌症資訊網 (The National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 及歐洲泌尿科醫學會 (European Association of Urology, EAU) 皆有建立臨床診療指引供醫師參考。

一般常以MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) 評分標準來評估轉移性腎細胞癌預後因子，其中5個不佳的預後因子，包括 KPS 不佳 (< 70)、乳酸脫氫酶超過正常值上限1.5倍、血色素低於正常值下限、校正血清鈣值超過正常值、從最初診斷到開始治療的期間超過1年；依據上述預後因子的多寡，分為低度 (無不好預後因子)、中度 (1-2個不好預後因子) 和高度 (3個以上不好預後因子) 危險性，其存活期中位數分別為30個月、14個月和5個月^11,12。

美國 NCCN 臨床診療指引，建議針對亮細胞型及非亮細胞型的腎細胞癌病人提供不同的治療選擇。對於未接受過治療的低中度危險亮細胞型病人，建議第一線治療為 sunitinib 或 pazopanib 或 bevacizumab 合併 IFN-α，但 bevacizumab 於國內尚未核准用於治療腎細胞癌。此外，美國 NCCN 亦建議將高劑量 IL-2和 sorafenib 當成第一線替代治療。若屬於高度危險的病人，不論亮細胞型或非亮細胞型者，其第一線治療皆建議使用 temsirolimus。至於非亮細胞型病人，其第一線治療建議使用 temsirolimus，亦可使用 sorafenib 或 sunitinib。對於已接受過 TKIs 治療失敗的病人，建議第二線治療為 everolimus，或其它標靶藥品；至於曾接受過免疫療法失敗的病人，建議的第二線治療為 sorafenib 或 sunitinib 或 pazopanib，也可用 temsirolimus¹¹。

歐洲 EAU 對於未接受過治療的低中度危險轉移性腎細胞癌病人，建議第一線標準治療為 sunitinib 或 pazopanib 或 bevacizumab 合併 IFN-α。若屬於高度危險的病人，其第一線治療建議使用 temsirolimus。對於已接受過 TKIs 治療失敗的病人，建議的第二線治療為 everolimus；至於曾接受過免疫療法失敗的病人，建議的第二線標準治療為 sorafenib 或 pazopanib¹³ (表一)。

 

表一 腎細胞癌臨床診療指引^11,13

臨床診療指引
藥名	Sunitinib	Pazopanib	Everolimus	Sorafenib	Temsirolimus
美國NCCN	低中度危險病人，第一線治療； 已接受過免疫療法、TKIs 治療失敗的第二線治療	低中度危險病人，第一線治療； 已接受過免疫療法、TKIs 治療失敗的第二線治療	已接受過 TKIs 治療失敗的第二線治療	已接受過免疫療法、TKIs 治療失敗的第二線治療	高度危險病人，第一線治療； 已接受過免疫療法、TKIs 治療失敗的第二線治療
歐洲EAU	低中度危險病人，第一線治療	低中度危險病人，第一線治療	已接受過 TKIs 治療失敗的第二線治療	已接受過免疫療法失敗的第二線治療	高度危險病人，第一線治療

 

伍、結論

晚期腎細胞癌的治療隨著發現分子標靶藥品，使得治療方式起了革命性的變化。目前臨床上將 sunitinib、pazopanib、temsirolimus 視為治療晚期腎細胞癌的第一線用藥，而 sorafenib 和 everolimus 屬於第二線用藥。此外，在選擇標靶藥品治療時，也應一併考量包括 MSKCC 風險分類、腎細胞癌的細胞型態癌、轉移病灶、病人狀況及是否曾接受過治療等。期望標靶療法的問世，可以為晚期腎細胞癌病人之治療帶來一道曙光。

 

表二 腎細胞癌的分子標靶藥品^14,15

類別	酪胺酸激酶抑制劑				mTOR 抑制劑
學名	Sunitinib	Pazopanib	Everolimus	Sorafenib	Temsirolimus
商品名	Sutent	Votrient	Afinitor	Nexavar	Torisel
規格含量	12.5 mg/cap	200 mg/tab	5 mg/tab	200 mg/tab	30 mg/vial
廠牌	Pfizer	GSK	Novartis	Bayer	Wyeth
健保價 (元)*	$ 1,315	$ 711	$ 2,175	$ 1,092	$ 29,102
建議劑量	每天一次，每次口服50 mg，服藥4週，停藥休息2週。	每天一次，每次口服800 mg。空腹時服用。	每天一次，每次口服10 mg。	每天二次，每次口服400 mg。空腹時服用。	靜脈注射，每週25 mg。
蛋白質結合	95%	> 99%	74%	99.5%	--
代謝	肝臟 (CYP3A4)	肝臟 (CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8)	肝臟 (CYP3A4, P-glycoprotein)	肝臟 (CYP3A4, UGT1A9)	肝臟 (CYP3A4)
排除	腎臟 (16%)； 糞便 (61%)	腎臟 (<4%); 糞便 (extensive)	腎臟 (5%); 糞便 (80%)	腎臟 (19%); 糞便 (77%)	腎臟 (4.6%)；糞便 (78%)
排除半衰期	40-60小時 (代謝物：80-110小時)	30.9小時	30小時	25-48小時	17.3小時，Sirolimus：54.6小時
懷孕分級	D	D	D	D	D

*：於2013.5.15擷取自中央健康保險署之健保用藥品項查詢網站

 

參考資料：

1. Ljungberg B., Cowan N., Hanbury D.C. et al: Guidelines on Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology 2012.

2. Cho IC, Chung J. :Current status of targeted therapy for advanced renal cell carcinoma. Korean J Urol. 2012 Apr;53(4):217-28.

3. Atkins MB: Anti-angiogenic and molecularly targeted therapy for advanced renal cell carcinoma. UpToDate 2013.

4. Akhil Kumar: Targeted Therapies in Advanced Renal Cell Cancer: A Critical Review. 2012. http://www.onclive.com/publications/contemporary-oncology/2012/Summer-2012/Targeted-Therapies-in-Advanced-Renal-Cell-Cancer-A-Critical-Review.Accessed Mar 2, 2013.

5. Motzer RJ , Hutson TE, Tomczak P, et al: Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27(22): 3584-90.

6. Cella D, Li JZ., Cappelleri JC, et al: Quality of Life in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib or Interferon Alfa: Results From a Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol 2008; 26(22): 3763-69.

7. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al: Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2):125-134.

8. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al: Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28(6):1061-1068.

9. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al: Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(22):2271-81.

10. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al: Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372(9637):449-456.

11. Hudes GR, Carducci MA, Choueiri TK, et al: NCCN Task Force Report: Optimizing Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma With Molecular Targeted Therapy. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2011 Feb;9 Suppl 1: 1-29.

12. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al: Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2002 Jan 1;20(1):289-96.

13. Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC, et al: EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2010 Update. Eur Urol. 2010 Sep; 58(3): 398-406.

14. MICROMEDEX® 2.0 (DrugPoints®& DRUGDEX®) 2013.

15. Drug Package Insert.