泌尿道感染為老人最常見的感染之一，感染的致病菌以大腸桿菌最常見。抗藥性日益增多，醫院常見難治療的 Gram(-) 菌，困擾著醫師對抗生素的選擇。因此，這篇文章的目的是針對院內使用 carbapenam 類的新藥-doripenem 於加護病房治療感染症的療效及安全性評估，並且比較兩種抗生素 (doripenem vs. levofloxacin) 在老年人泌尿道感染的療效，以提供醫師對抗生素藥品選擇。以回溯性研究方法收集2010年10月至2011年12月加護病房65歲以上老年人使用 doripenem 治療感染症，剔除藥療小於3天內病人後共得170位。為探討比較 doripenem 和 levofloxacin 治療老年人泌尿道感染的療效，收集從2010年10月至2011年12月間診斷碼為泌尿道感染的65歲以上病人，共得55位用 doripenem 與128位用 levofloxacin 治療泌尿道感染的病人。將收集資料以 SPSS 17.0軟體進行統計分。結果經 doripenem 治療後，有121位病人轉一般病房，存活率71.2% (121/170)。經 doripenem 療程結束後病人的 white blood cell (WBC) 與 C-reactive protein (CRP) 都有改善，並具統計上意義。比較 doripenem (n=55) 與 levofloxacin (n=128) 在泌尿道感染療效，存活率分別為85.5%與97.6%。兩組尿液分離出前二名菌種為 Escherichia coli 及 Escherichia coli (ESBL)。研究顯示重症病房感染症，以 doripenem 治療所有感染相對泌尿道感染治癒率分別為71.2%與85.5%。老年病人發生感染，臨床上懷疑是 Gram(-) 菌引起困難治療的感染時，新藥 doripenem 提供另一抗生素藥品選項。

關鍵字： urinary tract infections、doripenem、levofloxacin、Gram(-) bacilli、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa

壹、前言

臺灣地區自1993年起已進入高齡化社會，65歲以上的老年人口占全國總人口數的7%，至2011年底65歲以上的老年人口已達10.9%約253萬人，老化指數為72.2%¹。隨者人口老化，醫院急診室常接到從社區安養機構與呼吸照護中心轉診的病人，以感染症而言，其感染部位主要以泌尿道或呼吸道為主。目前各醫院出現抗藥性的菌種根據2012感染控制雜誌指出²：醫學中心分別是77.0%為 MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus)、65.2%為 CRAB (carbapenem resistant Acinetobacter baumannii)、18.1%為 CRPA (crabapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa)、22.9%為 VRE (vancomycin resistant enterococc)、10.7%為 CRKP (carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae)；而區域醫院分別是78.3%為 MRSA、68.9%為 CRAB、15.5%為 CRPA、15.8%為 VRE、9.6%為 CRKP。根據陳鼎達等分析護理之家住民因泌尿道感染而住院調查研究發現³，尿液分離出會產生廣譜乙醯胺酶 (extended-spectrum beta-lactamase；ESBL) 的 Escherichia coli 及 Klebsiella pneumonia 菌種分別達33.3%及46.7%。可知目前出現抗藥性的菌種，如 MRSA、Pseudomonas aeruginosa、Enterbacteriaceae、Acinetobacter baumannii 等，困擾著第一線醫師對抗生素選用，並考慮是否升階治療。

社區老人之細菌感染有25%為泌尿道感染，長照機構老人的細菌感染則有30%為泌尿道感染⁴。老人的泌尿道感染是常見引起菌血症、敗血症、認知障礙等，甚至造成死亡原因之一。根據資料統計民國100年老年人十大死因，其中肺炎及敗血症分別占第四名及第九名均與罹患感染症有關⁵。診斷泌尿道感染除菌尿症之外，還必須要有泌尿道感染症狀。典型泌尿道感染症狀為排尿疼痛、尿失禁、頻尿、尿急、血尿、下腹部落 (恥骨上) 疼痛，若出現腎盂腎炎通常會有腰部疼痛、發燒。放置導尿管則不會出現排尿疼痛、頻尿、尿急等感染症狀。有些多重疾病老人會以發燒為泌尿道感染的唯一臨床表徵，老人菌尿症的盛行率高，要區分其為無症狀或需治療的泌尿道感染並不容易，所以臨床醫師在診斷及治療上應特別注意。

老人泌尿道感染的致病菌以大腸桿菌 (Escherichia coli) 最常見，其他較常見的致病菌有 Pseudomonas aeruginosa、Proteus mirabilis、Klebsiella pneumoniae 等格蘭氏陰性菌，格蘭氏陽性菌，則以腸球菌與葡萄球菌最常見。根據台灣感染症學會的泌尿道感染指引中指出⁶，必須先區分其複雜型或非複雜型泌尿道感染。急性 (非複雜型) 膀胱炎優先選擇藥品有 nitrofurantion、第一代或第二代 cephalosporins、trimethoprim/sulfamethoxazole、fluoroquinolones。複雜型泌尿道感染通常可使用 fluoroquinolones，另類選擇有 ampicillin/sulbactam、amoxicillin/clavulanate、第二代或三代 cephalosporins、aminoglycoside。針對留置導尿管有症狀者建議優先選擇藥品則為第三代或第四代 cephalosporins、fluoroquinolones、amoxicillin/clavulanate ± aminoglycoside，另類選擇為 impenem 或 meropenem。老人泌尿道感染抗生素應使用時間尚未有共識，一般而言，非複雜型泌尿道感染老年女性治療需7-10天，男性通常需10-14天；留置導尿管抗生素10-14天。

因抗藥性的菌種日異增加，新藥研發不易；根據美國疾病管制暨預防中心 (CDC) 2013年3月的刊物「生命徵象」(Vital Signs) 發表指出⁷，一種致命的、難以治療的抗碳青黴烯類腸道菌 (Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)) 正在美國醫療院所擴散，這種細菌證實對包括碳青黴烯 (carbapenem) 抗生素治療有頑強抗藥性。Doripenem 是一個新獲准用來治療革蘭氏陰性細菌感染的碳青黴烯類，它在2007年獲得美國食品及藥物管理局 (FDA) 核准用於治療複雜性尿道炎及複雜性腹膜感染之新藥⁸。所以本研究除探討新藥 doripenem 在加護病房感染症療效及安全外，另將比較兩種抗生素 (doripenem vs. levofloxacin) 在老年人泌尿道臨床療效，以提供臨床醫師對社區安養機構與呼吸照護中心轉診老年病人及醫院常見 Gram(-) 桿菌引起困難治療感染時提供另一抗生素藥品選擇。

貳、研究對象與方法

為探討新藥 doripenem 在加護病房感染症療效及安全性，以回溯性評估方法，收集從2010年10月至2011年12月間加護病房使用 doripenem 藥品治療感染症的65歲以上病人。設計 doripenem 藥品使用評估表，整理病歷上記載之 (1) 病人基本資料 (2) 使用劑量 (3) 使用間隔及療程 (4) 各部位檢體細菌的培養 (5) 感染部位及診斷 (6) 產生副作用等。進行病歷回溯分析，剔除藥品治療小於3天內個案後，共得170位合適病例。

探討兩種抗生素 (doripenem vs. levofloxacin) 在老年人泌尿道感染臨床療效，以提供醫師對抗生素藥物選擇，收集從2010年10月至2011年12月間診斷碼為〔(ICD-9-CM 5990)，ICD-9-CM 為國際疾病分類碼，5990表未明示位置的泌尿道感染〕分別使用 doripenem 與 levofloxacin 治療65歲以上病人的泌尿道感染。收集內容包括：整理病歷上記載病人基本資料、使用藥物的療程、檢驗報告、尿液培養的菌種等。剔除藥品治療小於3天內個案後，共有55位使用 doripenem 治療與128位使用 levofloxacin 治療泌尿道感染，將所收集資料以 SPSS 17.0軟體進行統計分析，P 值 < 0.05具統計上意義。

參、結果

病人基本特徵：重症病人平均年齡79.4 ±7 .6歲，入加護病房平均3.7天後使用 doripenem IV infusion > 1 hours。病人發燒 (fever) 平均37.2 ± 2.8 (℃)，WBC (white blood cell) 平均15849.7 ± 9411.7 (/uL)，CRP (C-reactive protein) 平均12.0 ± 9.7 (mg/dL)，Seg (segmented neutrophil) 平均80.6 ± 13.3 (%)。藥品治療的療程平均9.3 ± 4.9天，162 (95.3%) 位有細菌培養報告，8 (4.7%) 位無檢體培養即使用 doripenem 治療。感染部位以肺部感染肺炎有57位與 (非複雜型、複雜型) 泌尿道合併其他感染有57位為主 (表一)。170位重症病人經 doripenem 治療感染症後轉病房有121位，存活率71.2%；49位病人經治療後仍死亡，死亡率28.8%。將存活與死亡兩組比較發現用 doripenem 治療前病人的 fever、WBC、CRP 及 Seg 等不會影響死亡率 (表二)。Doripenem 藥物療程結束後，病人的 WBC、CRP 治療前、後有統計上明顯的差別，其P值分別為 (0.002; 0.000)，顯示 doripenem 對感染症具有療效 (表三)。

 

 

Doripenem 使用前檢體培養結果，162 (95.3%) 位有細菌培養報告。共驗出179隻菌株，排名以多重抗藥性鮑氏不動桿菌 (multidrug-resistant Acinetobacter baumannii；MDRAB) 有36株 (20.1%)、革蘭氏陽性球菌 (G(+) coccus) 有28株 (15.6%) 為主，其中 Escherichia coli (ESBL) 和 Klebsiella pneumoniae (ESBL) 的檢出率分別為8.9%及5.6%值得注意。Doripenem 藥品治療後，有50位根除 G(-) bacillus，51位沒根除菌種主要則以 MDRAB 占最多 (表四)。

 

表四 分析 doripenem 治療前162位病人的菌種報告

 

Doripenem 與 levofloxacin 兩組在泌尿道感染病人基本特徵：年齡平均分別為82.5 ± 7.7歲；80.5 ± 10.0歲。男性病人占19 (34.6%)；26 (20.3%)。WBC 平均分別為15830.9 ± 8458.4 (/uL)；11952.8 ± 4969.0 (/uL)，CRP平均分別為10.4 ± 8.0 (mg/dL)；9.6 ± 8.3 (mg/dL)，PCT (procalcitonin,ng/mL) 平均分別為24.5 ± 63.1 (ng/mL)；2.4 ± 4.5 (ng/mL)，藥物治療的療程平均分別為11.1 ± 7.0天；6.1 ± 3.4天，存活率分別為85.5%；97.6%。兩組比較發現治療前病人的 WBC、PCT 和藥品治療的天數其P值分別為 (0.002;0.050;0.000)，顯示 doripenem 組病人感染症狀嚴重，須用廣效性抗生素治療且時間較長。尿液培養報告中 doripenem 組與 levofloxacin 組前兩名菌種相同，是 Escherichia coli 及 Escherichia coli (ESBL) (表五)。

 

表五 Doripenem vs. Levofloxacin 病人基本特徵

 

肆、討論

Doripenem 是一個新獲准用來治療革蘭氏陰性細菌感染的碳青黴烯類，它在2007年獲得美國食品及藥物管理局 (FDA) 核准用於治療複雜性尿道炎及複雜性腹膜感染之新藥。藥政處通過 doripenem 的適應症為「對 doripenem hydrate 具感受性之菌種的複雜性泌尿道感染 (包括腎盂腎炎) 及複雜性腹腔內感染」。本研究發現加護病房使用 doripenem 治療以肺炎及 (非複雜型、複雜型) 泌尿道合併其他感染最多。170位感染者，經 doripenem 治療後轉病房存活率71.2%，顯示 doripenem 用於治療重症感染症是具有療效。菌種培養結果是MDRAB 20.1%占最多，根據國家衛生研究院執行全國微生物抗藥性監測計畫，2010年時，58.7%的鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii) 已對碳青黴烯類抗生素具有抗藥性，這類廣泛抗藥性的病菌之感染率呈上升趨勢，從2002年的1.3%竄升到2010年的41%，這種細菌抗藥性猛烈增加，是台灣版的超級細菌。

根據一篇前瞻性、雙盲，治療複雜性泌尿道感染或腎盂腎炎病人研究報告，比較完成10天療程靜脈注射 doripenem 500 mg 或 levofloxacin 250 mg 的療效。Doripenem 組與 levofloxacin 組微生物治癒率分別為82.1%與83.4%；臨床治癒率分別為95.1%與90.2%。作者指出，面對 fluoroquinolones 抗藥性逐漸增加的事實，doripenem 用於治療包含腎盂腎炎的複雜性泌尿道感染，角色越來越重要⁹。有臨床泌尿道感染症狀住院病人，初始的經驗療法建議為一種第三代 cephalosporins，一種 fluoroquinolones，piperacillin/tazobactom 或一種 crabapenem^10,11。院內常見治療後復發的複雜性泌尿道感染，通常可能來自具抗藥性的革蘭氏陰性桿菌，尤其是Enterbacteriaceae、Pseudomonas aeruginosa。由本研究發現尿液菌種中 Escherichia coli (ESBL) 占20%，顯示菌種有出現抗藥性的革蘭氏陰性桿菌。Doripenem 與 levofloxacin 兩組間藥品治療前 WBC、PCT 其P值分別為 (0.002；0.050)，顯示 doripenem 組病人感染症狀嚴重且呈現敗血症狀態的比率偏高，預後較差。老年病人診斷為泌尿道感染，WBC 大於15830.9 (/uL)，PCT 大於24.5 (mg/dL)；臨床上懷疑具抗藥性的革蘭氏陰性桿菌感染時，建議可使用 doripenem 藥品治療。

Doripenem 常見副作用有頭痛、噁心、下痢、起疹子和靜脈炎等^12-14。本次評估在病歷及護理記錄和院內藥物不良通報中心沒發現記載及通報，得知此藥在臨床使用上目前尚安全。在藥品交互作用方面，carbapenems 會降低 valproic acid 血中濃度；probenecid 因會干擾 doripenem 從腎小管分泌，會使 doripenem 血中濃度升高^13-15。關於 doripenem 藥品劑量上的調整，中至重度腎功能不全需調整劑量^11-13,15。

伍、結論

醫院裡常見 Gram(-) 桿菌所引起難治療感染，尤其是 Pseudomonas aeruginosa、腸桿菌屬 (Enterbacteriaceae)、不動桿菌屬 (Acinetobacter)，以及許多能合成 β-lactamase 的 Enterbacteriaceae，都可能對普遍使用抗生素產生抗藥性。當臨床上懷疑具抗藥性的 Gram(-) 桿菌引起困難治療的感染時，新藥 doripenem 提供另一治療藥品選項。

參考資料：

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2. 張上淳、王昱蒼、周偉惠等：2011年台灣院內感染監視系統分析報告。感染控制雜誌 2012；22：301-307.

3. 陳鼎達、黃麗卿、鍾嫈嫈、張家銘：護理之家住民因泌尿道感染而住院調查研究。台灣老年醫學雜誌 2005；1(2)：65-78.

4. Richards Chesley L. Urinary Tract Infections in the frail elderly: issues for diagnosis, treatment and prevention. Int Urol Nephrol. 2004; 36(3): 457-63.

5. 行政院衛生署：民國100年國人主要死因統計，2011。

6. Centers for Disease Control, R.O.C (Taiwan): Guidelines for antimicrobial therapy of urinary tract infections in Taiwan. Microbiol Immunol Infect. 2000; 33: 271-272.

7. CDC-Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae -HAI http://www.cdc.gov/HAI/organisms/cre/

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9. Naber K. G, L. Llorens, K. Kaniga, et al: Intravenous doripenem 500 mg versus levofloxacin 250 mg,with an option to switch to oraltherapy for the treatment of complicated lower urinarytract infection and pyelonephritis. Antimic Agent Chemother.2009; 53; 3782-92.

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