良性攝護腺肥大 (benign prostatic hyperplasia, BPH) 為一膀胱基質細胞 (stromal cell) 及平滑肌增生 (proliferation) 之現象。下尿路症狀 (lower urinary tract symptoms, LUTS) 可能由各種疾病造成，以良性攝護腺肥大為最常見的原因。LUTS 的病理機制相當複雜，與一氧化氮、發炎、雄性素、自主神經及血管硬化有關。實驗室研究證實，磷酸雙脂酶-5抑制劑 (phosphodiesterase-5 inhibitors, PDE-5 inhibitors) 的藥理活性能有效抑制上述病理因子的持續惡化；臨床試驗更進一步確立 PDE-5 inhibitors 能有效改善症狀。Tadalafil 為近期唯一通過美國與歐洲核准於治療良性攝護腺肥大之藥品。囿於證據力不足，該類藥品的使用仍較為侷限。

關鍵字： 良性攝護腺肥大、下尿路症狀、磷酸雙脂酶-5抑制劑、Benign prostatic hyperplasia、lower urinary tract symptoms、phosphodiesterase-5 inhibitors

壹、前言

下尿路症狀常見於年長男性，包括：排尿症狀 (voiding symptoms)、儲尿症狀 (storage symptoms) 和排尿後之症狀 (post micturition symptoms)，上述症狀與攝護腺增生 (hyperplasia) 及尿道壓迫有關，因此亦稱為攝護腺肥大伴隨之下尿路症狀 (BPH LUTS)¹。

德國、巴西、日本、美國及丹麥等地之流行病學研究發現下尿路症狀和勃起功能障礙 (erectile dysfunction) 具有因果關係，勃起障礙的患者有較高的下尿路症狀群盛行率²。磷酸雙脂酶-5抑制劑 (PDE-5 inhibitors) 是用以治療勃起功能障礙的一類藥品，臨床研究發現下尿路症狀與勃起功能障礙具有相似的病理機轉，合理推測 PDE-5 inhibitors 亦為另一類可有效治療下尿路症狀之藥品。透過檢視及病理機轉及臨床前 (pre-clinical) 試驗及臨床試驗，可進一步了解 PDE-5 inhibitors 在該疾病之實用價值。

貳、LUTS 之可能病理機轉

LUTS 的致病機轉相當複雜，大都以影響前列腺、尿道及膀胱為主。整體而言，罹患 LUTS 起因於下列機轉^1,3。

一、 骨盆腔之一氧化氮合成酶與一氧化氮濃度下降 (Pelvic reduction in NOS (nitric oxide synthase)/NO (nitric oxide))¹

一氧化氮與攝護腺平滑肌之舒張有關，濃度下降會造成平滑肌張力增加，造成逼尿肌過動 (detrusor overactivity) 及攝護腺節律升高。此外，一氧化氮濃度下降亦會促進平滑肌細胞 (smooth muscle cells, SMCs) 增生，造成攝護腺結構改變及膀胱增生，上述兩個機轉皆會造成下尿路症狀。

二、發炎、雄性素與 Rho kinase¹

雖然發炎的來源尚未確定，但其過程會造成生長因子或細胞動素分泌，進一步促進平滑肌細胞增生。部分研究亦證實下尿路症狀之嚴重程度與慢性發炎狀況有關，interleukin-8 (IL-8) 被認為是一個重要的發炎媒介因子。良性攝護腺肥大患者有較低的雄性素濃度，雄性素在體內濃度的改變亦會增加局部平滑肌增生。Calcium sensitizing RhoA/Rho kinase (ROCK) 路徑的激活，導致肌凝蛋白激酶 (myosin phosphatase) 的活性增加，造成平滑肌收縮。

三、自主神經系統過度活躍^1,3

交感神經過度興奮造成攝護腺與膀胱頸 (bladder neck) 的平滑肌張力上升，動物實驗亦發現兒茶酚胺 (catecholamine) 會減緩攝護腺細胞的細胞凋亡 (apoptosis)。透過臨床研究亦可證實上述理論：直接測量良性攝護腺肥大病人的交感神經活性、以老鼠模型選擇性測試不同神經的活性結果皆證實良性攝護腺肥大與交感神經活性之關係。

四、 粥狀動脈硬化 (atherosclerosis) 與缺血 (ischemia)¹

粥狀動脈硬化和攝護腺和膀胱血流灌注減少皆與造成勃起功能障礙及男性下尿路症狀有關。研究指出血管功能異常 (vascular dysfunction) 與人體老化產生的 eNOS 傳遞 (eNOS signaling) 系統有關，另一研究則提出缺血造成的下尿路症狀可能與缺氧誘發因子 (hypoxia inducible factor) 有關，該因子造成細胞凋亡速度變慢及多種生長因子 (含血管內皮生長因子、interleukin-8) 過度表現。

參、 PDE-5 inhibitors 於良性攝護腺肥大之角色及其相關臨床試驗

透過臨床前試驗可更確切了解 PDE-5 inhibitors 在良性攝護腺肥大的治療地位。Tinel, H.等人使用老鼠進行體內試驗⁴，並以反轉錄聚合酶連鎖反應 (reverse transcriptase polymerase chain reaction) 定量其 PDE 異構酶 (isoenzymes) 的表現情形，結果發現膀胱具有最多的表現量，依序為尿道、陰莖海綿體和攝護腺，而該研究亦證實 PDE-5 inhibitors 於老鼠體內能有效改善下尿路症狀。再者，藉由體內 (in vivo) 與體外 (in vitro) 試驗研究結果，皆證實 PDE-5 inhibitors 能提升 NO/cGMP 活性、調降 Rho kinase、增加血液灌注及降低發炎等效益，NO 的活性上升亦會進一步抑制傳入神經 (afferent nerve) 的脈衝，亦有助於改善症狀¹。

Gacci, M.等人蒐集12篇試驗結果進行統合分析 (meta-analysis)⁵，7篇為 PDE-5 inhibitors 與安慰劑 (placebo) 的比較，而其他5篇則探討合併α受器抑制劑 (α-blocker) 和 PDE-5 inhibitors 與單一使用 α-blocker 之比較。良性攝護腺肥大相關的藥物效力 (efficacy) 評估指標包括國際性前列腺徵狀評估表 (International Prostate Symptom Score, IPSS) 進步情形及排尿與儲尿情形與最大尿流速 (Qmax)，結果指出 IPSS 的確有所改善；然而 Qmax 卻未有顯著差異。合併藥物治療與單一藥物的比較結果則是 IPSS 與 Qmax 皆有顯著改善。安全性的結果則指出 PDE-5 inhibitors 相較於安慰劑、合併藥物治療相較於單一使用α-blocker 常出現副作用，包括熱潮紅 (flushing)、胃食道逆流 (gastroesophageal reflux)、頭痛與消化不良 (dyspepsia)。

肆、PDE-5 inhibitors 之爭議性和現況

雖然實驗室研究及臨床試驗證實 PDE-5 inhibitors 能有效改善生活品質或症狀評分 (symptom scores)，但尿路動力學參數並未有顯著差異⁶。許多亟待釐清之處包括：缺乏 PDE-5 inhibitors 與α-blocker 直接比較的試驗⁷、上述統合分析 Qmax 未見顯著差異之因、缺乏不同 PDE-5 inhibitors (包括 sildenafil、tadalafil 和 vardenafil) 間的直接比較⁵、PDE-5 inhibitors 和α-blocker 合併使用之合理性或優勢、使用藥品時間長短及試驗中取樣之族群不一等⁶，仍需更完善的試驗設計證實其好處及臨床價值。

然而，值得留意的是美國食品藥物管理局及歐盟^8,9分別於2011年及2012年核准5 mg 的 tadalafil 用於良性攝護腺肥大之治療，是目前唯一可同時治療性功能障礙與良性攝護腺肥大之藥品，也是該類藥品當中唯一核准之品項。美國、歐洲及台灣皆提出有關良性攝護腺肥大之臨床治療指引，三份準則中建議的治療方式仍以α-blocker、5α-reductase inhibitors 或兩類藥品合併使用為主^10,11，PDE-5 inhibitors 的使用仍未被列為建議療法之一。指引出版年份與 PDE-5 inhibitors 的證據力之強弱是影響其治療地位的重要因素。專家仍建議保留 PDE-5 inhibitors 用以治療同時患有良性攝護腺肥大與性功能障礙之病人⁶。

伍、結論

PDE-5 inhibitors 是繼α-blocker 和5α-reductase inhibitors 問世後，能有效改善良性攝護腺肥大的另一類藥物。PDE 分布於膀胱之平滑肌，透過使用該類藥品，能有效反轉其病理機制。實驗室 (pre-clinical) 研究及臨床試驗皆證實 PDE-5 inhibitors 為一新興的藥物。美國及歐洲皆已核准 tadalafil 5 mg 使用於良性攝護腺肥大所伴隨的下泌尿道症狀，惟證據力仍屬不足，治療地位目前仍較為保守。

參考資料：

1. Andersson KE, de Groat WC, McVary KT, Lue TF, Maggi M, Roehrborn CG, et al. Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: pathophysiology and mechanism(s) of action. Neurourol Urodyn 2011;30(3):292-301.

2. Martinez-Salamanca JI, Carballido J, Eardley I, Giuliano F, Gratzke C, Rosen R, et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors in the management of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms: critical analysis of current evidence. Eur Urol 2011;60(3):527-35.

3. Giuliano F, Uckert S, Maggi M, Birder L, Kissel J, Viktrup L. The Mechanism of Action of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors in the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Related to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol 2012.

4. Tinel H, Stelte-Ludwig B, Hutter J, Sandner P. Pre-clinical evidence for the use of phosphodiesterase-5 inhibitors for treating benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms. BJU Int 2006;98(6):1259-63.

5. Gacci M, Corona G, Salvi M, Vignozzi L, McVary KT, Kaplan SA, et al. A systematic review and meta-analysis on the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with alpha-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2012;61(5):994-1003.

6. Cantrell MA, Baye J, Vouri SM. Tadalafil: A Phosphodiesterase-5 Inhibitor for Benign Prostatic Hyperplasia. Pharmacotherapy 2013.

7. Roumeguere T, Zouaoui Boudjeltia K, Hauzeur C, Schulman C, Vanhaeverbeek M, Wespes E. Is there a rationale for the chronic use of phosphodiesterase-5 inhibitors for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia? BJU Int 2009;104(4):511-7.

8. U S Food and Drug Administration.

9. European Medicines Agency.

10. Juliao AA, Plata M, Kazzazi A, Bostanci Y, Djavan B. American Urological Association and European Association of Urology guidelines in the management of benign prostatic hypertrophy: revisited. Curr Opin Urol 2012;22(1):34-9.

11. McVary KT, Roehrborn CG, Avins AL, Barry MJ, Bruskewitz RC, Donnell RF, et al. Update on AUA guideline on the management of benign prostatic hyperplasia. J Urol 2011;185(5):1793-803.