Glutamine 是人體內含量最豐富的胺基酸，但當身體出現代謝異常、創傷或手術時，glutamine 容易被消耗殆盡，因此臨床上往往需額外補充，以防止發生較差的預後。當化學治療引起的口腔黏膜炎及周邊神經病變，而造成病人不適而影響其生活品質時，可能需降低化學治療藥品的劑量，導致療程延遲或治療中斷，此時可考慮補充 glutamine 來預防或改善。

關鍵字： 麩氨酸、口腔黏膜炎、周邊神經病變、glutamine、mucositis、peripheral neuropathy

壹、前言

麩氨酸 (Glutamine; GLN) 是人體內含量最豐富的非必需胺基酸之一¹，亦是腸粘膜以及T-淋巴球及巨噬細胞增殖所需的重要營養素。當發生重大疾病如癌症、創傷及手術時，glutamine 會快速地被消耗殆盡。依據美國靜脈暨腸道營養醫學會 (The American Society of Parenteral and Enteral Nutrition, A.S.P.E.N) 及歐洲臨床營養暨代謝學會 (The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, E.S.P.E.N) 建議，造血幹細胞移植的癌症患者應接受靜脈補充 glutamine，使得接受化學或放射線治療而被破壞的黏膜可獲得保護^2,3，以改善因治療引起的副作用。

貳、Glutamine 生理作用與臨床用途

Glutamine 是血液中含量最多的胺基酸，也是蛋白質組成中重要的非必需胺基酸，主要是在骨骼肌生合成及儲存，經由小腸、肝臟和腎臟代謝²。Glutamine 扮演的角色為：1.體內快速分化細胞如腸胃道黏膜、腸內細胞及免疫細胞 (淋巴球、巨噬細胞) 的重要原料；2.幫助肝臟中糖質新生作用，RNA、DAN 及蛋白質的合成；3.腎臟中的主要產氨作用；4.幫助調節體內酸鹼平衡；5.體內氮的提供者及6.抗氧化物 glutathione 之合成前驅物⁴。

在一般健康人體內可自行製造足夠的 glutamine，而不需額外由食物或是其他途徑補充；但當有身體代謝異常、創傷及手術時，glutamine 會被消耗殆盡，當血漿或組織中 glutamine 的濃度較低時，可能造成較差的臨床預後，因此對於癌症、手術、燒燙傷、移植和急性胰臟炎患者，補充外源性 glutamine 是有幫助的²。一般投與 glutamine 方式可由口服、管灌及週邊靜脈輸注等，因 glutamine 在水溶液中的安定性不佳，故多以穩定態的二胜肽如 alanyl- glutamine 或是 glycyl-glutamine 作為製劑⁵。

參、化學治療之副作用⁶

全身性的化學治療除了殺死快速生長的細胞，體內某些正常的組織細胞也會被傷害，而影響到這些細胞生理功能，進而造成副作用的產生。最可能被影響到的細胞包括有骨髓造血細胞、消化道的表皮黏膜細胞、生殖系統的細胞、以及毛囊細胞；甚至可能傷害到心臟、腎臟、膀胱、肺及神經系統等。接受一般劑量化學治療的患者身上，大約有40%發生口腔黏膜炎 (oral mucositis) 的機率，而在惡性血液疾病的患者則有60-70%的機會發生，但是目前鮮少有討論預防及治療口腔黏膜炎的研究。化學治療藥品可能造成神經系統的毒性，導致的病症以周邊神經病變 (peripheral neuropathy) 居多，而停用致病藥物是最有效之改善方法，臨床上曾使用三環抗憂鬱劑和抗痙攣藥來緩解，但是這類藥品可能因其副作用而導致療效受到限制。

肆、 Glutamine 與化學治療引起之副作用

在各種的惡性腫瘤住院的癌症患者中，有40-80%的患者發生營養失調，可能降低手術或化療藥治療的效果及生活品質，增加因化學治療引起的毒性和死亡率⁷。因 glutamine 是免疫細胞分化的重要來源，可刺激宿主的免疫系統，進而減緩腫瘤的生長，並應用於緩解化學治療引起的副作用。

以下將探討 glutaime 應用於化學治療引起的口腔黏膜炎和周邊神經病變。

一、口腔黏膜炎

口腔黏膜炎是密集化學治療與放射治療後常見的副作用之一，化學治療以傳統的細胞毒藥品 (bleomycin、cytarabine、doxorubicin、高劑量 etoposide、5-fluorouracil、methotrexate) 造成的黏膜炎最為常見，除此之外，標靶藥中像是酪胺酸激酶抑制劑 sunitinib、sorafenib，及其他作用於表皮生長因子接受器的藥物 cetuximab、erlotinib，分別有30-40%及10-20%的發生率⁸。口腔黏膜炎可能產生口腔不適或疼痛，使得患者減少進食而造成營養不良，甚至發生潰爛或是口腔真菌感染而導致癌症治療延誤，延長住院時間和增加治療成本。Glutamine 是核甘酸合成的前驅物，能夠幫助上皮細胞分裂，會促進因化療或是放射線療法而受傷的粘膜修復，因此臨床上可用來預防化學治療引起的口腔黏膜炎⁹。

從2013年 Worthington¹⁰等人以統合分析方法 (meta-analysis) 討論預防化療患者發生口腔黏膜炎的不同方式，其中收錄10個臨床試驗 (N = 433)，比較口服 glutamine 與安慰劑預防口腔粘膜炎的效果，發現沒有證據顯示口服補充 glutamine 對於預防黏膜炎有好處 (RR = 0.78, 95% CI :0.57 to 1.08, P = 0.13)；另外分析3個總共包含93位患者的臨床試驗發現，靜脈補充 glutamine 可降低75%發生重度粘膜炎的機率 (RR = 0.25, 95% CI 0.10 to 0.62, P = 0.002)。美國國家癌症資訊網 (The National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 指出，接受高劑量之化學治療並進行造血幹細胞移植時，可服用 palifermin 以減少細胞毒性療法造成口腔黏膜傷害⁸，但是台灣目前並沒有 palifermin 可供臨床上使用，可考慮改用靜脈補充 glutamine。

二、周邊神經病變

施打化療藥品引起的周圍神經病變稱為 chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)。化療藥品紫杉烷類 taxanes (paclitaxel、docetaxel) 和長春花生物鹼類 vinca alkaloids (vincristine, vinblastine, vinorelbine) 等藥品，會破壞微管造成神經病變；另外鉑類似物 platinum compounds (cisplatin, oxaliplatin, carboplatin) 會直接產生毒性作用破壞神經細胞¹¹。這些藥品破壞周邊神經軸突的代謝，使得感覺和運動神經元受到損害。患者感覺症狀包括麻木、刺痛、灼熱、疼痛、振動感覺喪失、皮膚感覺減退、反射減弱…等，這些症狀通常開始在腳趾和手指，產生如步態障礙、平衡障礙或精細運動技能困難執行…等等。當發生 CIPN 副作用時，可能使得化療藥品的劑量需降低甚至停藥，導致治療療程拖延或中斷，使得癌症病症無法獲得良好的控制。

雖然 glutamine 扮演神經保護劑的作用機轉仍未很明確，但可從動物試驗中發現 glutamine 能夠正調節 (up-regulate) 神經生長因子，針對發生周邊神經病變的神經，可增加其神經生長因子的濃度，進而改善臨床不適症狀¹²。另一可能的假說是 glutamine 可以改善大腦皮質對於疼痛的感受度，因 glutamine 如同 glutamate and r-aminobutyric acid (GABA) 等興奮型神經傳導物質的前驅物，經由 glutamate synthatase 轉化為 glutamate 後，星型膠狀細胞 (astorcytes) 吸收再釋放致神經突觸，如此一來可增加神經細胞的能量所需，來減少化療藥品引起的周圍神經病變。2008年 Amara S.探討口服 glutamine 用於改善 CIPN 的療效¹³，發現相較於對照組，因使用高劑量 palitaxol 引起的 CIPN，glutamine 可顯著改善中度至重度手指與腳趾的麻木感。86位大腸結腸癌患者利用口服 glutamine 預防 oxaliplatin 造成的 CIPN，使得因副作用需調降 oxaliplatin 治療劑量的可能性下降，而增加對化學治療的反應性；但口服 glutamine 無論在高劑量 palitaxol 或 oxaliplatin 所引起的 CIPN，於改善神經傳導上都無顯著效果。

伍、Glutamine 的安全性

一般認為補充 Glutamin 是安全的，但於2013年於新英格蘭醫學雜誌 (NEJM) 發表的隨機分派試驗研究指出¹⁴，於加拿大、美國和歐洲等地的加護病房中，1223位多重器官衰竭並使用呼吸器的重症病人，於進入加護病房的24小時內，隨機分配投與 glutamine、抗氧化劑或安慰劑，發現接受 glutamine 的患者相較於未接受者，有增加28天死亡率的趨勢 (RR: 1.28, 95% C: 1.00 to 1.64, P = 0.05)，但未達統計學上顯著 (p < 0.044)；接受 glutamine 的患者相較於未接受者，則有顯著增加住院死亡率和六個月死亡率。

患者若有嚴重腎功能不全 (肌酸酐清除率小於每分鐘25毫升)、嚴重肝功能不全、嚴重代謝性酸血症時，則不建議給予補充 glutamine，以免產生毒性，特別是由周邊靜脈輸注補充，可能會增加氨由腎臟釋放到全身血液循環中，於腦部氨濃度增加會惡化肝腦病變；另外 glutamine 有可能會增加發生癲癇的危險性，因為它在體內會分解成 glutamate，造成神經細胞的興奮¹⁵。

陸、結論

雖然 A.S.P.E.N 和 E.S.P.E.N 等歐美學會推薦補充 glutamine 於重症患者，做為造血幹細胞移植的癌症患者，保護因化學治療或是放射線治療被破壞的黏膜。文獻指出補充 glutamine 可減緩因化學治療引起的口腔黏膜炎和周邊神經病變，所帶給病人口腔黏膜破損、疼痛感，及手腳感覺麻木、灼熱、刺痛感等副作用，若能改善化學治療引起的副作用，應可減少療程拖延或治療中斷的發生，以增加病人治療順從性，繼而提昇病人的生活品質。但對於癌症患者補充 glutamine 安全性，仍需要更多研究來證實。

參考資料：

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