葡萄柚與藥物的交互作用自發現以來已有好幾年，雖然此交互作用導致的不良反應不少，但本文重點在此交互作用造成的四種嚴重不良反應的探討，包括：尖端扭轉型室性心動過速 (Torsade de pointes, TdP)、橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis)、乳癌 (breast cancer)、腎毒性 (nephrotoxicity)。

關鍵字： 藥物交互作用、橫紋肌溶解症、腎毒性、drug interactions、rhabdomyolysis、nephrotoxicity

壹、前言

由 Dr. David G. Bailey 領導的研究團隊於1998年首次發現葡萄柚汁與 felodipine 會產生藥物交互作用後¹，陸陸續續也發現其他會與葡萄柚產生交互作用的藥物。研究統計2008-2012年間因與葡萄柚產生交互作用而導致嚴重不良反應的藥物數量，從原本的17個增加到43個，每年平均以6個藥物的速度成長²。其中，較為重要的嚴重的不良反應則包括：尖端扭轉型室性心動過速 (Torsade de pointes, TdP)、橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis)、乳癌 (breast cancer)、腎毒性 (nephrotoxicity) 等。

貳、葡萄柚的簡介

葡萄柚 (Grapefruit) 學名 Citrus paradisi，屬於芸香科 (Rutaceae) 柑橘屬 (Citrus)。因果實常多果成串狀似葡萄，故名為葡萄柚³。果肉富含纖維質、檸檬酸、葉酸、肌醇 (inositol)、黃酮類 (flavonoids)、醣類、維他命A、維他命C、鉀、檸檬苦素 (limonin) 等 (表一)。黃酮類 (flavonoids) 是一種抗氧化劑，對於很多疾病都有預防的效果¹²。檸檬苦素則是造成果肉有苦味的來源，且因鉀的含量較高，腎功能不佳者建議減量食用。目前研究已經證實葡萄柚中黃酮類 (flavonoids) 呋喃香豆素 (furanocoumarin) 的衍生物 (例如：6', 7' -dihydroxybergamottin) 及柚皮甙 (naringin) 會與藥物產生交互作用^1,4。其他如苦橙 (seville oranges or marmalades)、柚子 (pomelos) 和萊姆 (lime) 都有可能產生與葡萄柚相似的藥物交互作用¹。

 

表一 葡萄柚所含的營養成分⁵

Proximates		Mineral		Vitamins
成分	含量 (g)	成分	含量 (mg)	成分	含量 (mg)	其他
water	88.06	K	135	vitamin A	1150 IU	Lycopene (茄紅素) carotene α & β folate cryptoxanthin β Lutein (葉黃素) Zeaxanthin
protein	0.77	Ca	22	vitamin C	31.2
total lipid	0.14	P	18	choline	7.7
carbohydrate	10.66	Mg	9	pantothenic acid	0.262
fiber	1.6	Fe	0.08	niacin	0.204
sucrose	3.51	Zn	0.07	vitamin E	0.13
dextrose	1.61	Cu	0.032	betaine (甜菜鹼)	0.1
fructose	1.77	Mn	0.022	vitamin B-6	0.053
energy	42 kcal	Na	0	thiamin	0.043
				riboflavin	0.031

註：Grapefruit (Citrus paradisi), Fresh, Nutritive Value per 100 g.

 

參、葡萄柚與藥物交互作用

一、機轉

約有50%的藥物是經由 cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) 酵素所代謝的，口服藥物進入人體到達小腸，由小腸細胞裡的 CYP3A4代謝，接著經過腸肝循環 (enterohepatic circulation) 來到肝臟，被 CYP3A4第二次代謝後進入全身循環產生藥理作用。葡萄柚中的 furanocoumarin 會與 CYP3A4形成不可逆的共價鍵結合，使酵素失去活性無法正常代謝藥物造成生體可用率 (bioavailability) 上升，因此使得進入全身循環的藥物濃度增加導致不良反應及中毒的危險^2,6。由於不可逆的抑制 CYP3A4，所以在食用葡萄柚之後直到新的酵素被合成出來至少約需三天以上的時間⁶。另外，黃酮類中的柚皮苷及檸檬黃素 (hesperidin) 會抑制腸道中的有機陰離子轉運多肽 (organic anion transporter polypeptide, OATP) 的活性，導致部分藥品 (aliskiren, celiprolol,fexofenadine, and ciprofloxacin) 進入全身循環及組織的濃度下降，淨結果是造成生體可用率減少而減低藥效⁶。相較於 CYP3A4的不可逆抑制，OATP 則是與劑量反應有關的競爭型抑制，作用持續約4小時，因此建議在服用藥品與葡萄柚之間至少間隔4小時 (表二)。

 

表二 葡萄柚與藥品交互作用的機轉⁶

交互作用機轉	作用位置	抑制類型	持續時間	造成結果	影響藥物
抑制CYP3A4	小腸壁	非競爭型不可逆	至少 > 3天	進入全身循環前的代謝減少，增加藥品的生體可用率和毒性	atorvastatin,simvastatin,amiodarone,verapamil…
抑制 OATP		競爭型 可逆	約4小時	降低藥品的吸收，而降低生體可用率和藥效	aliskiren, celiprolol, fexofenadine, talinolol

 

二、影響因素

會與葡萄柚汁產生交互作用的藥品必須具備下列三種特性²：(一) 口服投予 (須經過腸肝循環)。(二) 口服生體可用率必須偏低，至少低於70% (生體可用率 < 10%為非常低；10-30%是低；30-70%為中等；> 70%則為高)。(三) 一定是由 CYP3A4此酵素代謝。

除此之外，葡萄柚汁的服用頻次和量也有影響。如 (圖一)，研究顯示 felodipine 與200-250 mL 的葡萄柚汁併服，藥品血中濃度會增加3倍；若併服的葡萄柚汁量增加為2倍，felodipine 的血中濃度只會些微增加 (並不是成正比的增加為6倍)。但當葡萄柚汁以200-250 mL一天3次與 felodipine 併服持續6天後，felodipine 的血中濃度則會增加5倍²。

 

 

其他影響因素還包括病人本身的狀況 (如：小腸中 CYP3A4和 OATP 的濃度、年齡)、葡萄柚汁的來源 (如：產地、種類、製程、儲存環境、季節性的變化)，對於此交互作用的反應程度也有差異，例如：小腸裡的 CYP3A4酵素濃度較高者，此交互作用造成的風險也較高⁶。老年族群 (> 70歲) 相較於年輕族群因服用藥物種類較多，產生藥物交互作用的風險原本就比較高，再加上自身的代謝和身體調節能力較差，所以對於此交互作用產生的不良反應也較敏感。以 felodipine 與葡萄柚併服為例，雖然交互作用會加強 felodipine 降血壓的效果，但年經族群可代償性的增加心跳使血壓不致過低，反之老年族群則可能因血壓太低身體無法自行調節而發生危險²。

即便已知哪些藥物會與葡萄柚產生交互作用，而採取調低劑量或更換交互作用較低的替代藥作法，仍難以預測此交互作用在個體間所造成的結果和嚴重度 (即使服用相同的藥品)，因此更妥善評估此交互作用嚴重度的方法未來還需要更多研究的努力⁶。

肆、 葡萄柚與藥物交互作用造成的嚴重不良反應

一、 尖端扭轉型室性心動過速 (Torsade de pointes, TdP)

尖端扭轉型室性心動過速 (TdP) 是一種致死性的多型性心室性心律不整，心電圖顯示 corrected QT (QTc) 間隔延長或顯著的U波，導因於藥物或疾病使鉀離子的流動受阻，再極化的時間延長，臨床表現通常是昏厥、抽搐或心跳停止⁸。葡萄柚除了與抗心律不整藥品 (如 amiodarone、dronedarone) 併用會增加上述藥品的血中濃度導致 TdP 外，某些抗癌藥品 (如 nilotinib、sunitinib) 也會有此交互作用，上述藥物與葡萄柚之交互作用影響與結果整理如 (表三) 所示。TdP 有猝死的危險，須提醒病人在服藥期間避免食用葡萄柚²。

 

表三 與葡萄柚併服可能產生 TdP 的藥品²

藥物	葡萄柚汁投與方式	交互作用的結果	交互作用的嚴重性7	可能的替代藥
Amiodarone (Cordarone)	300 mL at 0, 3 & 9 h	Cmax：180% AUC：150%	moderate	sotalol
Dronedarone (Multaq)	300 mL, tid	Cp：300%	major	sotalol
Sunitinib (Sutent)	200 mL, tid for 3 d	BA：111%	moderate	Sorafenib (Nexavar)
Nilotinib	480 mL	Cmax：160% AUC：129%	major

 

二、橫紋肌溶解症 (Rhabdomyolysis)

橫紋肌溶解症是因骨骼肌壞死，導致細胞內成分 (如：creatine kinase、電解質、myoglobin) 大量釋放到血液中，會產生肌肉痛 (myalgia) 和色素尿 (pigmenturia) 等症狀，嚴重甚至可能引發急性腎衰竭¹¹。Statin 類的藥品中 simvastatin、lovastatin 和 atrovastatin 是經由 CYP3A4代謝，與葡萄柚併服會加重橫紋肌溶解症的副作用 (表四)。相較之下 rosuvastatin 及 fluvastatin 經由 CYP2C9代謝 (fluvastatin 仍有20%由 CYP3A4代謝)，pravastatin 則以硫酸化 (sulfation) 的方式代謝，不受此交互作用的影響^2,7。

 

表四 與葡萄柚併服可能產生橫紋肌溶解症的藥物^2,7

藥物	葡萄柚汁投與方式	交互作用結果	交互作用的嚴重性7	可能的替代藥
simvastatin (Simvatin)	400 mL, tidfor 3d	AUC：700%	Major	Pravastatin (Mevalotin) Rosuvastatin (Crestor) Fluvastatin (Lescol)
	200 mL, qdfor 3d	AUC：330%	Major
Lovastatin (Mevacor)	400 mL, tidfor3d	AUC：500%	Major
Atorvastatin (Lipitor)	250-400 mL, tidfor 2-4d	AUC：180-250%	Moderate

 

不過有專家認為前述提到的這五個最常被處方的 statins 類藥品，根據英國藥典 (BNF)，只有simvastatin 與葡萄柚的交互作用被認為有“潛在的嚴重性”，且唯一發生嚴重不良反應的案例報告中，病人被處方 simvastatin 80 mg qd，這樣的高劑量目前臨床上已不常開立。因此 statin 類與葡萄柚的交互作用是否有實質的臨床意義抑或是造成過度的恐慌，目前仍待更多與嚴重不良反應相關大型研究報告證實¹²。

三、乳癌 (Breast cancer)

2007年有研究發現停經後婦女每日食用1/4顆葡萄柚 (或大於1/4顆) 相較於對照組，罹患乳癌機率增加21%，校正其它可能影響因子後 (如：身高體重、抽菸、乳癌家族史、飲酒…)，罹患的風險增加為25-30%⁹。在使用雌激素治療 (oestrogen therapy, ET) 且併服葡萄柚的停經後婦女，乳癌風險增加36%；使用雌激素加黃體素 (oestrogen + progestin therapy, EPT) 治療的組別，則增加了27%，但 ET 和 EPT 兩組結果皆無統計學上的意義 (P > 0.05)。目前已知葡萄柚抑制了代謝雌激素的CYP3A4，可能因此導致雌激素 (不管是額外補充或原本體內的雌激素) 濃度上升而提高乳癌的風險⁹。但2009年的另一篇研究結果卻顯示食用葡萄柚並不會增加罹患乳癌的機率¹⁰。因此對於停經後婦女服用葡萄柚是否會提高乳癌的風險目前仍然有爭議²。

四、腎毒性 (Nephrotoxicity)

用於移植手術後預防排斥的免疫抑制劑：cyclosporine 與 tacrolimus 也是經由 CYP3A4代謝。有案例報告顯示受此交互作用的影響，cyclosporine 的平均生體可用率增加162%，在9位受試者中有1人全身的有效藥物濃度增加到670%²；另外在一名接受肝臟移植的案例報告中，以一天4次的250 mL 葡萄柚汁與 tacrolimus 併服3天，Cthrough 增加到1000%²。Cyclosporine 與 tacrolimus 的治療指數狹窄，濃度太低會產生排斥反應，濃度太高則易產生毒性。CYP3A4被抑制後使兩藥的濃度升高，可能導致腎毒性的風險而造成蛋白尿 (proteinuria)、尿毒症 (uremia) 甚至急性腎衰竭²。臺灣近年來接受腎臟移植的人口不斷增加，因此在病人用藥衛教上也需特別提醒服藥期間避免食用葡萄柚。

伍、結論

葡萄柚與藥物的交互作用雖然不是臨床上的新發現，但隨著醫療日益進步，未來此類會與葡萄柚發生交互作用的新藥可能持續增加。其他的水果和果汁，如蔓越莓、枸杞、蘋果都含有活性成分也可能影響不同的 P450酵素異構體或轉運蛋白⁶，身為藥師必須時常更新相關訊息，提供民眾和其他醫療人員參考。近年來報章雜誌常看到以聳動標題報導醫藥相關的訊息，如：葡萄柚與某個藥品併服會猝死等等，一般民眾不了解常會造成莫名的恐慌，如何讓民眾了解藥品與葡萄柚交互作用的真相，而非一昧的禁止；再者，藥師與醫師在藥物交互作用的溝通上也應準備充分的佐證資料，適時提供專業的用藥建議，不僅能發揮醫療團隊共同為病人的用藥安全把關，更能讓藥師的專業被看見。

參考資料：

1. David G. Bailey, George Dresser, J. Malcolm O. Arnold, et al: Grapefruit juice–drug interactions, British Journal of Clinical Pharmacology 1998, 46: 101-110.

2. David G. Bailey, George Dresser, J. Malcolm O. Arnold:Grapefruit–medication interactions: Forbidden fruitor avoidable consequences?The Canadian Medical Association Journal 2012,DOI:10.1503/cmaj.120951

3. 葡萄柚-健康百科-有健康網http://www.uuuwell.com/mytag.php?id=39651

4. 葡萄柚汁-中西藥交互作用資訊網-中國醫藥大學 http://dhi.cmu.edu.tw/info/food/grapefruit.html

5. USDA National Nutrient Database: Grapefruit, raw, pink and red, all areas http://nutritiondata.self.com/facts/fruits-and-fruit-juices/1905/2

6. Anonymous: Drug-grapefruit juice interactions:two mechanisms are clear but individual responses vary [Editorial]. BMJ 2013;346:f1 doi: 10.1136/bmj.f1

7. Micromedex 2.0:amiodarone, dronedarone, nilotinib, sunitinib, simvastatin, lovastatin, atrovastatin. Accessed May, 2013.

8. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, eds. Chapter 25the arrhythmias. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach, 8th ed. United states of America: New York: The McGraw-Hill Companies, 2011: 676-732.

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