GOLD (Global Initiatives for Chronic Obstructive Lung Disease) 治療指引指出，重度慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive lung disease, COPD)，並伴隨頻繁惡化病史的成年慢性支氣管病人，可使用 PDE4 (phosphodieasterase 4, 磷酸二酯酶4) 抑制劑作為藥物治療。Roflumilast 為目前唯一上市的口服 PDE4抑制劑，藉由抑制呼吸道慢性發炎來達到治療療效。臨床試驗雖發現 roflumilast 可顯著改善重度 COPD 病人肺功能和減少急性惡化發生，但卻有精神狀態改變和體重下降的副作用疑慮。目前各國醫療科技評估 (health technology assessment, HTA) 於衡量療效與安全性後，均不建議收載給付。

關鍵字：roflumilast、慢性阻塞性肺病、PDE4抑制劑、COPD、PDE4 inhibitor

壹、前言

慢性阻塞性肺病為病人呼吸道長期慢性發炎導致氣流受阻的疾病，病程大多會逐漸惡化¹。藥物治療包含症狀緩解的氣管擴張劑與抗發炎藥物。值得注意的是，口服或吸入性類固醇雖有抗發炎作用，但對於 COPD 相關呼吸道發炎反應效果卻不大，無法有效減緩疾病惡化。過去茶鹼 (theophylline) 常用於 COPD 治療，但由於為非選擇性 PDE 抑制劑，可能造成神經、胃腸道、心臟毒性，使得臨床應用受限²。考量 PDE 於體內至少有十一種亞型，學者開始研發選擇性抑制呼吸道發炎細胞中 PDE4的藥品，以提供抗發炎效果減緩 COPD 病程 (disease-modifying) 並改善副作用發生²。Cilomilast 和 roflumilast 為目前完成多個大型 phase 3臨床試驗的選擇性 PDE4抑制劑。2003年 cilomilast 提出新藥申請，美國 FDA 審查後要求更多療效與安全性資料佐證。相較於 cilomilast，roflumilast 有較強 PDE4抑制作用。2011年 roflumilast 通過美國 FDA 審查核准上市，提供臨床另一治療選擇。

貳、新型 PDE4抑制劑-roflumilast

一、藥理機轉

Roflumilast 為 PDE4抑制劑，機轉為減少細胞 cAMP 代謝而增加 protein kinase A 活性，使得蛋白質磷酸化後產生許多生理效應，包含抑制發炎前驅細胞活性與相關免疫物質釋放等³。Grootendorst DC 等人研究分析中至重度 COPD 病人用藥後痰液免疫物質和肺功能變化⁴，發現嗜中性白血球和嗜酸性粒細胞顯著減少，而 FEV1 (forced expiratory volume in 1 second) 顯著增加，推論可能由於 roflumilast 提供抗發炎效果而改善病人肺功能。

二、藥物動力學特性

Roflumilast 口服生體可用率為79%，口服後1小時內可達最高血中濃度，並在連續用藥後3-4天可達穩定狀態濃度⁵。該藥經由 CYP 3A4和1A2代謝為 roflumilast N-oxide，而該活性代謝物提供90%的藥理作用活性⁵。Roflumilast 與 roflumilast N-oxide 主要藉由腎臟排除，但於重度腎功能不良但未透析病人中，並不顯著影響藥物動力學特性⁶。

三、臨床試驗

（一）治療療效結果 (表一)

 

表一 Roflumilast 之大型臨床試驗療效結果

 

一系列 phase 3臨床試驗結果已證實中至重度或重度 COPD 病人使用 roflumilast 後的治療療效，整理如下。M2-107試驗探索不同劑量療效⁷，發現 roflumilast 500 mcg 雖對於肺功能改善或減少急性惡化發生均有較佳治療療效，但未明顯增進病人生活品質。M2-112 試驗探討治療52週療效⁸，發現 roflumilast 500 mcg 無顯著減少病人急性惡化發生。考量 COPD 病人彼此間存有異質性，療效未必能有一致性，Rennard SI 等人進行次分析研究⁹，發現伴隨有慢性氣管炎 (無論是否併用吸入性類固醇) 的重度 COPD 病人，接受 roflumilast 治療後才明顯減少急性惡化發生。M2-124和M2-125試驗根據此結論¹⁰，納入有慢性氣管炎且具高風險急性惡化的重度 COPD 病人，發現 roflumilast 500 mcg 能顯著改善此群病人肺功能並減少急性惡化發生。M2-127和 M2-128試驗評估標準藥物治療中加入 roflumilast 是否提升療效¹¹，發現併用後雖可顯著改善肺功能，卻未明顯減少急性惡化發生。推測可能因試驗設計納入接受標準治療的中至重度 COPD 病人，考量疾病嚴重度、長效氣管擴張劑具有一定療效和試驗時間較短因素，導致此兩試驗並未發現 roflumilast 可顯著減少急性惡化發生。M2-119試驗分析亞洲族群用藥療效¹²，發現 roflumilast 具有相似療效。Oba Y 等人整理先前試驗進行系統性回顧 (systematic review)¹³，發現 roflumilast 可顯著改善肺功能 (pre-bronchodilator FEV1: 55 mL, 95% Cl: 42-68; post-bronchodilator FEV1: 59 mL, 95% Cl: 47-71) 和減少中至重度急性惡化發生 (RR: 0.83, 95% Cl: 0.80-0.91)，並無減少重度急性惡化發生 (RR: 0.83, 95% Cl: 0.68-1.00) 和死亡率 (RR: 0.9, 95% Cl: 0.63-1.69)。

（二）安全性

接受 roflumilast 治療的病人顯著發生較多不良反應 (RR: 1.11, 95% CI: 1.03-1.09)，其中又以腸胃系統 (RR: 4.50, 95% CI: 3.13-6.47)、神經系統 (RR: 2.43, 95% CI: 1.88-3.15)、精神系統 (RR: 2.43, 95% CI: 1.48-3.98) 和體重減輕 (RR: 4.22, 95% CI: 2.70-6.60) 發生風險較高¹³。儘管 roflumilast 的嚴重不良反應發生率與安慰劑相似，但次分析發現用藥後出現較多自殺的不良反應 (0.08% vs. 0%)。

參、 醫療科技評估 (Health Technology Assessment, HTA) 報告

HTA 是利用系統性科學實證回顧，進行新醫療科技療效與經濟評估，做為國家內部新藥給付決策參考，期許促使有限醫療資源發揮最大效用。加拿大、澳洲、英國評估後，均認為 roflumilast 目前療效證據薄弱，未能顯著改善 COPD 病人重度急性惡化、生活品質或死亡率等指標，而僅能略為改善肺功能、中至重度急性惡化發生。此外，試驗觀察到較多體重減輕和精神相關不良事件，更使得 roflumilast 臨床效益受限。根據上述考量，目前各國 HTA 報告均不建議將 roflumilast 收載給付¹⁴。

肆、建議劑量與注意事項

臺灣與美國 FDA 核准適應症為重度慢性阻塞性肺病 (使用支氣管擴張劑後 FEV1低於預期數值的50%)，並伴隨頻繁惡化病史的成年慢性支氣管炎病人，作為附加於支氣管擴張劑的維持治療。建議劑量為每天口服一次500 mcg，可空腹或與食物併服。中至重度肝功能不良者應避免使用，但腎功能不良者無需做劑量調整。由於不具有直接氣管擴張作用，當病人急性氣管痙攣時，不可使用 roflumilast 作為氣管擴張劑。若病人先前有憂鬱或自殺意念，用藥後應注意可能的精神狀態改變；此外，建議用藥期間規律測量體重，避免發生非預期性體重減輕¹⁵。

伍、治療指引

GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 治療指引依據病人氣流受限度、症狀與年急性惡化發生次數，提出不同藥物治療建議，其中 roflumilast 為病人族群D二線藥物或病人族群C替代藥物 (表二)¹。

 

表二 2013年 GOLD 治療指引：病人族群與藥品治療選擇¹

 

陸、結語

Roflumilast 為口服 PDE4抑制劑，具有控制呼吸道發炎作用。臨床試驗發現該藥可顯著改善重度 COPD 病人肺功能與減少急性惡化發生，但於改善生活品質和減少死亡率上卻無統計顯著差異，並且須注意用藥後可能發生的精神和體重減輕等副作用。考量治療效益與安全性，roflumilast 應使用於頻繁急性惡化發作且有慢性氣管炎的重度 COPD 病人，作為附加於支氣管擴張劑的維持治療。

參考資料：

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2013. (Accessed on April 25, 2013, at http://www.goldcopd.org.)

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3. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol 2011; 163(1):53-67.

4. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al: Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62(12):1081-7.

5. Pinner NA, Hamilton LA, Hughes A. Roflumilast: a phosphodiesterase-4 inhibitor for the treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease. Clin Ther 2012; 34(1):56-66.

6. Bethke TD, Hartmann M, Hunnemeyer A, et al: Influence of renal impairment on the pharmacokinetics of oral roflumilast: an open-label, parallel-group, single-center study. Int J Clin Pharmacol Ther 2011; 49(8):491-9.

7. Rabe KF, Bateman ED, O'Donnell D, et al: Roflumilast-an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9485):563-71.

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9. Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, et al: Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast-the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res 2011; 12:18.

10. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al: Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374(9691):685-94.

11. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, et al: Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374(9691):695-703.

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13. Oba Y, Lone NA. Efficacy and safety of roflumilast in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Respir Dis 2013; 7(1):13-24.

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15. DALIRESP (roflumilast) tablet, package insert. (Accessed on Dec 25, 2012, at http://dailymed.nlm.nih.gov/)