摘要

Nifedipine 常用於高血壓的治療，近年來文獻指出因其減少鈣離子流入子宮平滑肌細胞，抑制子宮肌肉收縮而可用於預防早產，但此屬於仿單核准適應症外的使用。在台灣早產兒的發生率為8.5-8.9%，早產兒易產生新生兒呼吸窘迫與黃疸等併發症，臨床上常用於預防早產適應症的是乙型擬交感神經作用劑 (如 ritodrine)。我們利用實證醫學的手法，探討 nifedipine 相較乙型擬交感神經作用劑用於預防早產的療效與安全性。系統性綜論的文獻指出 nifedipine 平均可延長5.8天的妊娠期且可以降低妊娠週數小於34週早產的風險、孕婦服用藥品產生的不良反應、新生兒呼吸窘迫綜合症及黃疸之併發症的發生，但是臨床上使用 nifedipine 應注意患者血壓的變化，以免血壓過低導致暈厥跌倒。

關鍵字： 早產、nifedipine、乙型擬交感神經作用劑

壹、前言

一名28歲妊娠23週的孕婦，因腹部疼痛就診，醫師診斷為早產開立 nifedipine，因藥袋註記適應症為治療高血壓，與就診病症不同而請教藥師，經藥師查詢資料庫及與醫師確認處方，nifedipine 用於該名孕婦是為了安胎。

妊娠20-36週分娩稱為早產，發生率約佔所有妊娠的40-50%¹，佔總人口數的比率在美國11%、英國5-7%²，台灣則是8.5-8.9%³，死亡率則佔全球新生兒死亡的75%⁴。未足月的新生兒，因其器官未成熟易產生低體溫、呼吸功能異常、心血管功能異常、腦內出血、低血糖、壞死性腸炎、感染、早產兒視網膜症及新生兒黃疸等併發症⁵。預防早產的藥品種類繁多，其中乙型擬交感神經作用劑雖廣泛用於安胎，但 Papatsonis 2001年曾報導至少有25位孕婦，因使用此藥而產生肺水腫死亡⁶，故運用實證醫學的手法比較 nifedipine 與乙型擬交感神經作用劑用於早產的療效與安全性。

貳、預防早產藥品的分類

目前市面用於預防早產的藥品有乙型擬交感神經作用劑、nifedipine、硫酸鎂及 indomethacin 等。其中以乙型擬交感神經作用劑 (如 ritodrine) 較廣為使用，其可活化 adenylyl cyclase，使 ATP 轉化成 cAMP，使子宮平滑肌放鬆而有效的延長分娩，但嚴重的副作用包括心動過速、低血壓、震顫、心悸和氣短及胸部不適。而 nifedipine 為非選擇性的平滑肌鬆弛劑，主要用於治療成人高血壓，但其可以直接抑制鈣離子進入細胞內及抑制鈣離子從肌漿網內釋出，可作用於心臟、血管與子宮平滑肌之組織，Ulmsten 1980年曾報導 nifedipine 為副作用最小的安胎藥，但其於臨床上尚無法取代廣泛使用治療早產的乙型擬交感神經作用劑⁷。硫酸鎂輔助平滑肌鬆弛，減少子宮收縮的強度和頻率，indomethacin 則是藉由抑制前列腺素合成，而抑制子宮活性⁸，其目的都在於延長胎兒在母體內發育的時間及降低新生兒之併發症。

參、實證醫學的步驟

一、形成臨床問題

根據臨床情境形成一個臨床問題：一名28歲妊娠23週的孕婦診斷為早產，比較 nifedipine 與乙型擬交感神經作用劑用於預防早產的療效與安全性。根據此臨床問題形成一個 PICO (patient、intervention、comparison、outcome)，如表一。

 

 

二、搜尋策略

此為治療型問題，依據實證醫學步驟，以 preterm labor、nifedipine、betamimetics 等關鍵字，透過 Cochrane Library 和 PubMed 資料庫搜尋系統性綜論 (systematic review，SR) 文章至2013年4月止。搜尋結果 Cochrane 有13篇、PubMed 有15篇，排除不符合 PICO 的23篇和重複的4篇，最後選用1篇進行評讀。

三、文獻分析評讀

選定的文獻來自 Agustín Conde-Agudelo 與 Juan Pedro Kusanovic 等人發表於2011年的美國婦產科醫學期刊 (American Journal of Obstetrics And Gynecology)，標題為 Nifedipine in the management of preterm labor:a systematic review and metaanalysis。該篇 SR 以 preterm labor、nifedipine、calcium antagonist 等關鍵字搜尋，一共收錄16篇試驗，共1278人⁹。

首先以 CASP (CriticalAppraisal Skills Programme) 評估該篇系統性綜論的研究方法是否嚴謹， 搜尋過程沒有任何語言的限制，使用的資料庫包括 MEDLINE、EMBASE、CINAHL、LILACS、Cochrane Central Register of Controlled Trials，且也收納早產醫學書籍及預防早產國際會議協會等資料，文獻搜尋資料非常完整；研究品質評估方法則是使用 Jadad scale，針對是否隨機分派、是否雙盲實驗、對失聯及退出樣本的追蹤，以及是否隱瞞分配進行四大問題加以評分，最後收納分數皆大於4分的文獻，且其由兩位研究者 (A.C.A 與 J.P.K) 進行評估，避免造成主觀的結果；研究結果合併以隨機效應分析及治療意圖分析 (ITT)，異源性以I²統計分析，發表性誤差則以 Egger's model分析 (表二)。

 

表二 CASP SR CAT 評讀結果-效度方面

 

Nifedipine 相較於乙型擬交感神經作用劑之療效與安全性，使用 GRADE (Grading of Recommendations Assessment) 評讀工具分析該篇文獻研究結果，可作為臨床運用的證據等級，針對 nifedipine 相較乙型擬交感神經作用劑於新生兒呼吸窘迫症及降低妊娠週數小於34週早產的風險之證據等級為「高等」。因孕婦藥物不良反應 (I²為86%) 及延長妊娠期 (I²為63%) 異源性較高，故於結果不一致 (inconsistency) 項目評為分別評為「非常嚴重」及「嚴重」；新生兒黃疸收納的研究篇數只有2篇，樣本數小於300 (共227人)，故於不精確度 (imprecision) 項目評為「嚴重」，以致孕婦藥物不良反應證據等級為「低等」、新生兒黃疸及延長妊娠期證據等級為「中等」，詳細資料如表三。

 

表三 證據等級使用 GRADE 分析

 

四、臨床運用

以 GRADE 評估「建議」等級，依據四大因素：「證據力的品質」、「病人利弊與負擔的平衡」、「病人價值的傾向與病人的優先考量」及「資源的影響」來決定建議強度，而運用於最後臨床上的推薦。

除了孕婦藥物不良反應證據等級為「低等」，其它結果之證據品質皆於「中等」以上，nifedipine 相較與乙型擬交感神經作用劑於早產的療效與安全性有明確指出益處與危害。療效方面，延長妊娠期平均數差異為5.8 (95%信賴區間1.4至10.2)，即 nifedipine 相較與乙型擬交感神經作用劑平均可延長5.8天，且其亦可降低妊娠週數小於34週早產的風險，治療效果評估參數以 NNT (number needed to treatment) 來表示，發現使用 nifedipine 於預防早產，每7人就有1人可降低風險。安全性方面，nifedipine 相較於乙型擬交感神經作用劑，每3人就有1人可降低服用藥物產生的不良反應，而於早產兒併發症，每16人有1人可預防呼吸窘迫綜合症，每6人有1人可減少新生兒黃疸的產生，詳細資料如表四。

 

表四 Nifedipine 相對乙型擬交感神經作用劑能降低的風險

 

綜合上述評估的結果及考量 GRADE 建議等級的四大因素，雖然 nifedipine 用於安胎的效果優於乙型擬交感神經作用劑及其可降低早產兒併發症發生，但因孕婦藥物不良反應異源性高，造成使用 nifedipine 安胎產生不適的差異，且臨床使用需考量預防早產的群族個體及早產的症狀不同，故預防早產使用 nifedipine 做為安胎，建議等級屬於「薄弱」。

肆、討論

臨床上最早探討 nifedipine 預防早產源自於1980年 Ulmsten之 研究¹⁰，1990年 Ferguson 一項隨機試驗共收納76人，研究指出使用 nifedipine 相較於乙型擬交感神經作用劑兩者都可以延長妊娠週期，但 nifedipine 有較少的副作用，相對發生率分別為13%及47% (p 值 < 0.01)¹¹。A.C.A 與 J.P.K 在2011年發表的 SR，在延長妊娠期方面，nifedipine 平均較於乙型擬交感神經作用劑可延長5.8天，且其亦可降低妊娠週數小於34週早產的風險與及服用藥物產生的不良反應，對於新生兒則可以降低呼吸窘迫綜合症及新生兒黃疸之併發症的發生率。

即使使用 GRADE 評讀工具，nifedipine 用於預防早產的療效之證據等級於中等至高等，但是所收納的16篇研究，藥物的使用劑量、治療天數及孕婦週期不一致，故臨床上的運用會有所限制。

Nifedipine 用於預防早產，文獻指出初始劑量口服20 mg 之後每6-8小時給予10-20 mg 並服用2-3天³，一天服用劑量勿超過60 mg，因較容易產生嚴重的不良事件¹¹。Nifedipine 的製劑有速效劑型與緩釋劑型，一般建議居家安胎使用緩釋劑型，因其相較於速效劑型使用上可避免血壓快速下降，導致暈厥跌倒，且有良好的耐受性¹²。雖然 nifedipine 用於預防早產安全性可能高於乙型擬交感神經作用劑，但是用於本身患有心血管疾病、雙胎妊娠、妊娠高血壓及子宮感染的孕婦需謹慎使用，因可能造成嚴重的副作用，如心肌梗塞、造成孕婦嚴重的呼吸困難或缺氧及嚴重的低血壓。

伍、結論

目前 nifedipine 用於預防早產雖然是非核准的適應症，透過實證醫學手法，依據目前的最佳證據，於妊娠20週之後預防早產，接受 nifedipine 治療相較於乙型擬交感神經作用劑，較少孕婦使用後因副作用而停藥，並可預防新生兒之呼吸窘迫症和黃疸的產生且較不易產生耐受性。因 nifedipine 為鈣離子阻斷劑，刺激血管放鬆造成血壓下降，對於收縮壓 < 90 mmHg 嚴重低血壓及有心血管疾病的患者，服用此藥需特別注意血壓的變化，以免血壓過低導致暈厥跌倒。

參考資料：

1. WHO, March of Dimes, Partnership for Maternal, Newborn & Child Health, Save the Children. Born too soon: the global action report on preterm birth .Accessed on May 04, 2012.

2. Robert L. Goldenberg, MD. The Management of Preterm Labor . Archives of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition. Vol. 100, No. 5, Part 1, Nov. 2002

3. 許瓊心：台灣地區早產兒發生率與存活率。早產兒基金會會訊，第76期。

4. King JF, Flenady VJ, Papatsonis DN, et al: Calcium channel blockers for inhibiting pretermlabour. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD002255.

5. 陳玉美: 早產兒常見疾病。藥學雜誌，第25卷第2期。

6. Papatsonis DNM, Lok CAR, Bos J, Van Geijn HP, Dekker GA.Calcium channel blockers in the management of preterm labor and hypertension in pregnancy. European Journal of Obstetrics,Gynecology and Reproductive Biology 2001;97:122–40.

7. King JF, Flenady VJ, Papatsonis DN, et al: Calcium channel blockers for inhibiting preterm labor. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD002255.

8. UpToDate Inc.: Inhibition of acute preterm labor. Sep 2012:UpToDate online

9. Agustín Conde-Agudelo, MD, MPH; Roberto Romero, MD; Juan Pedro Kusanovic, MD. Nifedipine in the management of preterm labor:a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2011;204:134.e1-20.

10. Ulmsten U, Andersson KE, Wingerup L. Treatment of premature labor with the calcium antagonist nifedipine. Archives of Gynecology 1980;229:1–5.

11. Ferguson JE II, Dyson DC, Schutz T, Stevenson DK. A comparison of tocolysis with nifedipine or ritodrine: Analysis of efficacy and maternal, fetal, and neonatal outcome.Am J Obstet Gynecol 1990;163:105–11.

12. MS Brochet, MA Laigneau, D Briet-Brisseau, C Tanguay, D Francoeur, F Audibert. Nifedipine immediate release versus extended release (Adalat®XL) for preterm labor. Copyright © 2013 PosterDocuments.com.