摘要

腎移植患者因為持續使用免疫抑制劑，常出現感染併發症。如果發生在移植後一到六個月，需考慮出現伺機性感染，例如巨細胞病毒、隱球菌和肺囊蟲肺炎。

治療：建議 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX)，作為治療肺囊蟲肺炎的首選用藥。如果無法使用 TMP-SMX，建議改為 atovaquone 或 clindamycin 加 primaquine 或 trimethoprim 加dapsone，另外嚴重的病人還需要同時給予類固醇。

預防：預防首選 TMP-SMX，可以每週三次每次兩顆，或每日一顆。如果無法使用 TMP-SMX，建議改為 atovaquone、dapsone (± pyrimethamine)，霧化吸入或靜脈注射 pentamidine、clindamycin 加上 primaquine。

關鍵字： 肺囊蟲肺炎、腎移植、伺機性感染、TMP-SMX、trimethoprim-sulfamethoxazole

壹、前言

感染在移植患者相當常見，雖然腎移植在器官移植裡算是感染率最低的，然而因為持續使用免疫抑制劑，常出現感染併發症。在移植後第一個月得到的感染，以傷口感染、泌尿道感染、注射部位的感染和肺炎是最常見的。移植後一到六個月，普通感染比較不常發生，如果發生了，通常是伺機性感染，例如巨細胞病毒、隱球菌和卡氏肺囊蟲。

貳、肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis carinii 或 jirovecii pneumonia 簡稱 PCP)

卡氏肺囊蟲 (Pneumocystis carinii)，一開始因為形態學上的類似，被歸類為原蟲，1988年後以核酸及生化的分析結果發現其 RNA 片段更接近於黴菌。肺囊蟲在人類及許多哺乳動物的肺部都可發現，然而不同種類在不同物種有高度的宿主專一性，例如近期被更名的 P.jirovecii 主要感染人類，不會感染老鼠。肺囊蟲肺炎是肺囊蟲 (Pneumocystis species) 所引起的肺部感染，是一種潛在性的威脅生命的感染，常發生在免疫功能低下的人。常見於早產兒、人類免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV) 感染、骨髓移植和實體器官移植受者長期接受類固醇、化療藥和其它免疫抑制藥的患者。

一、臨床症狀^1,2

(一) 感染症狀主要以發燒、乾咳、呼吸困難、胸悶等症狀。(二) 胸部X光檢查典型上會呈現雙側瀰漫性浸潤，向肺門周圍延伸。(三) 實驗室檢查常可發現血液氧飽和度下降。(四) 肺部以外的感染可能產生甲狀腺快速腫大、骨髓壞死造成全細胞減少、視網膜棉絮斑、外耳道息肉樣病兆、肋膜積液、脾臟、肝臟、腎臟和腎上腺產生點狀鈣化等症狀。

二、肺囊蟲之生活史

可分成三個發育期(圖一)³：(一) 活動體 (trophozoite) 或營養體 (trophic form)，1-4 μm，多型性且通常群集在一起，行無性繁殖期，以二分裂法 (binary fission) 增殖。(二) 在生活史有性繁殖期，單套染色體的營養體結合成雙套染色體的合子，再形成4-6 μm 的前囊體 (precyst) 或孢子體 (sporocyte)。(三) 前囊體經減數分裂及有絲分裂後形成囊體 (cyst 或 spore case)。

 

肺囊蟲之生活史是複雜的，在感染過程可分成三個發育期：A期營養體多型性且通常群集在一起，行無性繁殖期，以二分裂法增殖；B期在生活史有性繁殖期，單套染色體的營養體結合成雙套染色體的合子，再形成4-6 μm 的孢子體；C期前囊體經減數分裂形成囊體後，進行有絲分裂。

三、人類感染途徑⁴

肺囊蟲的傳染途徑仍不十分清楚，幾十年來大家比較同意的理論是潛伏在人體的肺囊蟲當人的免疫系統有問題才發病，不過近年來越來越多的證據顯示，人與人之間的傳播是導致新感染發生的主要模式，在動物模式研究中也證實可透過空氣傳播；另外從環境中感染也是可能的，不過目前尚不清楚確定的來源及模式。

四、診斷方法

診斷相當困難，主要是目前仍無法培養此病原體，所以目前還是以顯微鏡檢查為主，臨床上多從病人的痰、支氣管沖洗液、甚至由肺組織切片取得檢體。亦可用免疫螢光法或 PCR 來檢測病人的痰液或支氣管沖洗液。

五、治療

(一) Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX)

建議 TMP-SMX，作為非 HIV 感染的患者治療肺囊蟲肺炎的首選用藥如表一⁵。

 

表一 治療肺囊蟲肺炎用藥－治療以21天為原則

藥品名稱	劑量	主要副作用
首選
TMP-SMX	非重症患者 (動脈血氧壓大於70 mmHg) 口服：每八小時 1600 mg sulfamethoxazole /320 mg trimethoprim 重症患者 (動脈血氧壓小於70 mmHg) 靜脈注射 trimethoprim15 mg/kg/day，sulfamethoxazole 75 mg/kg/day，分成六至八小時投與。 搭配口服 Prednisone：40 mg 一天兩次五天；40 mg 一天一次五天；20 mg 一天一次11天	紅疹，發燒，嗜中性白血球低下，腸胃不適，轉氨酶升高，急性精神疾病6
替代藥品
Pentamidine	靜脈注射每天4 mg/kg	腎毒性，高血鉀，低血糖，低血壓，胰臟炎，轉氨酶升高
Atovaquone	口服750 mg 每日兩次	紅疹，發燒，轉氨酶升高
TMP 加上 dapsone	TMP：口服5 mg/kg 每日三次；Dapsone：口服100 mg 每日一次。	紅疹，發燒，嗜中性白血球低下，腸胃不適，溶血性貧血 (G6PD 缺乏)，轉氨酶升高
Primaquine plus clindamycin	Primaquine：口服15-30 mg/kg 每日一次；Clindamycin：每8小時靜脈注射600 mg 或口服300-450 mg 每天四次	紅疹，發燒，腹瀉，腹痛，溶血性貧血 (G6PD缺乏)

 

非重症患者 (動脈血氧壓大於70 mmHg)，口服：每八小時1600 mg sulfamethoxazole/320 mg trimethoprim。

重症患者 (動脈血氧壓小於70 mmHg)，靜脈注射 trimethoprim 15 mg/kg/day，sulfamethoxazole 75 mg/kg/day，分成六至八小時投與。搭配口服 Prednisone 40 mg 一天兩次五天，40 mg 一天一次五天，20 mg一天一次11天。

不過 trimethoprim-sulfamethoxazole，有些人可能會有嚴重的過敏反應，在台灣一研究發現靜脈注射投與高劑量 TMP-SMX (trimethoprim > 18 mg/kg/day)會增加急性精神疾病機率6 (每增加1 mg trimethoprim，OR 1.40, 95% CI 1.12-1.76; P=0.0035)，所以必要時得改用其他的替代藥物。

（二）替代藥品

輕度或中度肺囊蟲肺炎患者且無法使用 TMP-SMX，建議 atovaquone，以口服給藥750 mg，每日兩次。其他治療方式，可使用 clindamycin 加 primaquine (clindamycin 靜脈注射每8小時600 mg或每6小時口服300-450 mg，Primaquine 每天口服30 mg) 或 trimethoprim 加 dapsone (Trimethoprim 5 mg/kg每日三次，Dapsone 每天口服100 mg) 如表一。使用 dapsone 或 primaquine 前，應注意 G6PD 缺乏症 (glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency) 患者禁止使用。

嚴重的肺囊蟲肺炎患者且無法使用 TMP-SMX，可接受靜脈注射 pentamidine 4 mg/kg/day。然而，pentamidine 它具有較大的毒性，例如低血壓、低血糖、腎毒性和胰臟炎常當成後線藥品。而 clindamycin 加 primaquine 也可用於嚴重的肺囊蟲肺炎，做為 TMP-SMX 與 pentamidine 失敗的替代性療法。

（三）治療時間

肺囊蟲肺炎治療的時間雖未有充分的研究，但在文獻中通常會建議有14天的療程。如果較嚴重患者建議治療21天。

通常治療的第七天，開始出現明顯臨床症狀改善。若是病人沒有改善，即被認為治療失敗⁷。

（四）輔助使用類固醇

中度至重度肺囊蟲肺炎的患者 (一般是指沒有用氧氣的情況，動脈血氧壓如果低於70 mmHg)，病程進展迅速且死亡率高。建議輔助使用類固醇，提高了臨床療效和降低死亡率並且不會增加其他伺機性感染的風險。

一回顧性研究顯示，非 HIV 感染嚴重肺囊蟲肺炎的患者，每天給予相當於60 mg 以上的 prednisone 比起每天小於30 mg 的 prednisone，顯著縮短使用呼吸器、加護病房的住院天數，並且可降低死亡率⁸。

在腎移植患者感染中度至重度肺囊蟲肺炎，如果未給予適當的抗生素治療，死亡率約90%到100%⁹。在非 HIV 感染肺囊蟲肺炎往往比 HIV 感染肺囊蟲肺炎的患者更嚴重，有比較高的住院率、重症加護病房的比率，與較高的死亡率。HIV 感染者治療後的死亡率大約是10%到20%，非 HIV 感染者的死亡率35%至50%¹⁰。死亡率與 APACHE Ⅲ 評分，在加護病房住院的天數與延遲插管及使用呼吸器的時間相關¹¹。

六、預防

首重感染控制，感染肺囊蟲肺炎之病人應該避免與其他免疫功能不全或受損者直接接觸，防止疾病的傳播。

(一) 肺囊蟲肺炎首選 TMP-SMX (每顆含80 mg trimethoprim/400 mg sulfamethoxazole)

可以每週三次每次兩顆，或每日一顆。來自丹麥的一項回顧性研究¹²，在2002-2004年期間非 HIV 感染的患者感染肺囊蟲肺炎共50例，其中82%從來沒有接受肺囊蟲肺炎預防，而16%因為自行停用。TMP-SMX 預防減少91%肺囊蟲肺炎的發生 (RR 0.09, 95% CI 0.02-0.32)。防止感染的發生15人就有一個人有好處 (NNT=15)。並且死亡率也顯著降低 (RR 0.17, 95% CI 0.03-0.94)。並且發現，在給藥頻率方面，每日一次和每週三次的療效無顯著差異。

移植病人對 TMP-SMX 一般耐受性良好，只有3.1%的患者發生需要停止治療的不良事件發生。

（二）其他藥品

其他藥品可以被用於肺囊蟲肺炎預防，包括 atovaquone, dapsone (± pyrimethamine)，霧化吸入或靜脈注射 pentamidine，clindamycin 加上 primaquine 如表二。

 

表二 預防肺囊蟲肺炎用藥 (不論原發性或續發性)

藥品名稱	劑量	主要副作用
首選
TMP-SMX (每顆 80 mg trimethoprim/400 mg sulfamethoxazole)	口服每週三次每次兩顆或每日一顆	紅疹，發燒，嗜中性白血球低下，腸胃不適，轉氨酶升高
替代藥品
Atovaquone	口服1500 mg 每天一次	紅疹，腸胃不適
Dapsone	口服50 mg 每天兩次或100 mg 每天一次	紅疹，發燒，腸胃不適，溶血性貧血 (G6PD 缺乏)
併弓漿蟲感染危險因子	Dapsone 口服50 mg 每天一次每週加上 Pyrimethamine 50 mg Leucovorin 25 mg 或 Dapsone 200 mg Pyrimethamine 75 mg Leucovorin 25 mg 每天一次	紅疹，腸胃不適，葉酸缺乏，血小板增多，氣喘，過敏反應
Pentamidine 霧化吸入	每個月300 mg	氣喘，咳嗽
Pentamidine 靜脈注射給藥	每個月4 mg/kg	腎毒性，高血鉀，低血糖，低血壓，胰臟炎，轉氨酶升高

 

參、總結

肺囊蟲肺炎是腎移植患者常見且嚴重的伺機性感染，建議 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX)，作為治療肺囊蟲肺炎的首選用藥。如果無法使用 TMP-SMX，建議改為 atovaquone 或 clindamycin 加 primaquine 或 trimethoprim 加 dapsone。另外嚴重的病人還需要同時給予類固醇。

參考資料：

1. Ainoda Y, Hirai Y, Fujita T, Isoda N, Totsuka K. Analysis of clinical features of non-HIV Pneumocystis jirovecii pneumonia. Journal of Infection and Chemotherapy 2012;18:722-8.

2. 肺囊蟲肺炎. 衛生署疾病管制局 2012. http://www.cdc.gov.tw/professional/ThemaNet.aspx?treeid=beac9c103df952c4&nowtreeid=6B361AA256913B01&did=705

3. Thomas CF, Limper AH. Pneumocystis Pneumonia. New England Journal of Medicine 2004;350:2487-98.

4. Tasaka S, Tokuda H. Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected patients in the era of novel immunosuppressive therapies. Journal of Infection and Chemotherapy 2012;18(6):793-806.

5. Charles F Thomas J, Andrew H Limper M, Kieren A Marr M, Anna R Thorner M. Treatment and prevention of Pneumocystis pneumonia in non-HIV-infected patients. UpToDate 2012 online. Available at http://www.uptodate.com. (cited: 5/8/2013).

6. Lee KY, Huang CH, Tang HJ, et al. Acute psychosis related to use of trimethoprim/sulfamethoxazole in the treatment of HIV-infected patients with Pneumocystis jirovecii pneumonia: a multicentre, retrospective study. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2012;67:2749-54.

7. Limper AH, Offord KP, Smith TF, Martin WJ. Pneumocystis carinii pneumonia. Differences in lung parasite number and inflammation in patients with and without AIDS. Am Rev Respir Dis. 1989;140(5):1204.

8. Pareja JG, Garland R, Koziel H. Use of adjunctive corticosteroids in severe adult non-HIV Pneumocystis carinii pneumonia. Chest. 1998;113(5):1215.

9. Hughes WT, Feldman S, Sanyal SK. Treatment of Pneumocystis carinii pneumonitis with trimethoprim-sulfamethoxazole. Can Med Assoc J. 1975;112(13):47.

10. Mansharamani NG, Garland R, Delaney D, Koziel H. Management and outcome patterns for adult Pneumocystis carinii pneumonia, 1985 to 1995: comparison of HIV-associated cases to other immunocompromised states. Chest. 2000;118(3):704.

11. Festic E, Gajic O, Limper AH, Aksamit TR. Acute respiratory failure due to pneumocystis pneumonia in patients without human immunodeficiency virus infection: outcome and associated features. Chest. 2005;128(2):573.

12. Overgaard UM H-LJ. Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) in HIV-1-negative patients: a retrospective study 2002-2004. Scand J Infect Dis 2007;39(6-7):589-95.