摘要

本文介紹非移植及非感染愛滋病毒的患者，隱球菌腦脊髓膜炎 (cryptococcal meningoencephalitis) 的藥品治療，並探討隱球菌抗原反應是否可作為療效評估的指標。一般建議先給予誘導治療，包括 amphotericin B 加上 flucytosine 療程至少4週。然後開始鞏固性治療，建議使用 fluconazole 持續治療8週。誘導與鞏固性治療之後開始維持性治療，以 fluconazole 持續使用6-12個月。

隱球菌抗原反應是診斷隱球菌腦膜炎的一項重要的輔助性檢驗。效價若大於1:8代表有隱球菌感染；效價1:4則可高度懷疑。目前隱球菌腦膜炎治療後死亡率仍偏高，藥品的選擇相當有限。醫師應加強此症之臨床判斷，並及時給予抗黴菌藥品。雖有治療準則作為依循，但最佳的藥品組合、治療期間、評估療效準確的指標等，仍缺乏實證醫學之佐證資料。

關鍵字： 隱球菌腦膜炎、cryptococcal meningitis、amphotericin B、flucytosine、fluconazole

壹、前言

隱球菌 (Cryptococcus)，因其外圍環繞獨特的多醣體莢膜構造，被稱為「裹著糖衣的殺手」；因感染後病程進展緩慢，亦被稱為「沉睡的巨人」。早在1894年首度被 Otto Busse 與 Abraham Buschke 兩位醫師發現；爾後在1900年代初期確認其為腦膜炎的致病菌之一¹。不同於麴菌與念珠菌，新型隱球菌 (Cryptococcus neoformans) 對正常的宿主會引起疾病，在免疫缺乏的病人也會造成死亡或嚴重的症狀。近年免疫抑制劑的普遍化及愛滋病盛行，全球病例日漸增多，因而引起醫界的重視。本文著重於非人類免疫不全病毒感染 (non-HIV) 且非移植的患者，感染隱球菌腦膜炎的藥品使用原則，並探討隱球菌抗原反應是否可作為療效評估的指標。

貳、臨床表徵與流行病學

隱球菌腦膜炎的臨床表現通常是一種亞急性或慢性發作的形式，且不具有獨特性，可能有頭暈、頭痛或輕度發燒。這些早期症狀可能持續數星期至數月之久，才會引起嚴重不適，因此早期診斷極不容易。其臨床症狀包括長時間的頭痛、發燒、噁心、嘔吐、意識不清、視力障礙、視乳突水腫、癲癇、言語障礙等²。根據台大醫院的研究，在1977-1996年間被診斷為隱球菌腦膜炎的94個非愛滋病人者中，死亡率約19%，成功治療後復發病例極少 (2%)³。馬偕醫院的研究顯示65歲以上老年組與非老年病人，其死亡率差異並不顯著⁴。

參、診斷

隱球菌擁有典型的酵母菌圓形結構及特殊的多醣體莢膜，在致病性及診斷上相當重要。腦脊髓液檢查可提供快速之診斷依據。腰椎穿刺時可發現病人顱內壓上升；腦脊髓液呈混濁或無色狀；白血球數50-500/mm³，很少超過1000/mm³，且大部分為淋巴球或單核球；糖份濃度降至40 mg/dL 以下；蛋白質含量往往超過100 mg/dL^2,5。

印度墨汁染色法 (India ink test) 用於偵測腦脊髓液中的新型隱球菌，因其莢膜不會被染色，在黑色背景中可顯示清晰且有莢膜的隱球菌，但常見偽陰性反應。之後應以細胞培養加以確認。經由乳膠凝集試驗 (latex agglutination test)，用以偵測隱球菌莢膜抗原，當抗原加入表面附著抗體之乳膠粒子會形成凝集現象，稱為隱球菌抗原反應 (cryptococcal antigen test)，其靈敏度相當高而且有90%的可信度^2,5。

肆、抗黴菌藥品使用原則

關於抗黴菌藥的使用建議，以下的資料來源是美國感染疾病協會 (IDSA, Infectious Disease Society of America) 所制定之「隱球菌疾病治療準則」⁶。截至目前，對於非感染愛滋病毒患者、非移植病人的藥品治療方面，研究資料仍有限。此一病人群囊括健康的宿主、血液腫瘤以及嚴重肝臟疾病的患者。因此，治療準則的建議不見得適合每一位病人。本段藥品使用原則僅節錄非 HIV 感染及非移植患者的隱球菌腦膜炎治療，而非全部隱球菌疾病的治療。文後括弧內的建議強度與實證等級請參照表一⁷。

 

 

一、非 HIV 感染及非移植患者

（一）誘導治療 (Induction therapy)：建議先給予靜脈注射 amphotericin B (0.7-1.0 mg/kg/day) 加上口服 flucytosine (100 mg/kg/day)，療程至少為期4週。四週療程建議保留給治療兩週後無神經學併發症、且腦脊髓液培養為陰性者。若出現無法耐受 amphotericin B 毒性時，第三週起可以 liposomal amphotericin B 取代。若病人出現神經學併發症時，考慮將療程展延成6週。

（二）鞏固性治療 (Consolidation therapy)：完成誘導治療之後，建議使用口服 fluconazole (400 mg/day) 持續治療8週 (B-II)。

（三）若病人無法忍受 amphotericin B 副作用，可用 liposomal amphotericin B (3-4 mg/kg/day IV) 取代 (B-III)。

（四）若沒有合併使用 flucytosine 或因其副作用，導致治療中斷時，考慮將 amphotericin B 或 liposomal amphotericin B 誘導治療延長至少兩週 (B-III)。

（五）若病人符合在發病時及早診斷、沒有無法控制的潛在疾病或免疫抑制情形、以及在藥品治療最初兩週成效良好等條件時，可歸類於治療失敗的低危險群，此時可以考慮將誘導治療縮短為2週 (amphotericin B＋flucytosine)，接著給予鞏固性治療，口服高劑量 fluconazole (800 mg/day)，持續使用8週 (B-III)。

（六）維持性治療 (Maintenance therapy)：在誘導與鞏固性治療之後，建議繼續藥品以預防疾病復發，使用口服低劑量 fluconazole (200 mg/day) 持續6-12個月 (B-III)。

（七）目前對於疾病的治療期間，仍無明確的建議。研究顯示，使用6個月維持性治療後的復發率很低，因此6-12個月的治療期間應是合理的建議。另外，器官移植或是惡性腫瘤的患者，應持續使用到12個月的療程。

二、持續感染或復發的情況⁶

（一）持續感染 (Persistent infection)

定義為在適當的治療後腦脊髓液培養仍為陽性。處理的原則如下：1.檢查是否已採取適當的作法改善病人的免疫狀況 (如降低免疫抑制劑的劑量，若是愛滋病人者可重新給予高效能抗反轉錄酶病毒療法 [HAART（highly active antiretroviral therapy）]，並確認顱內壓上升情況已得到良好控制。2.重新給予原先的誘導治療，且持續更長的治療療程 (4-10週)。3.若 amphotericin B 的起始劑量小於0.7 mg/kg/day 時，考慮增加到1 mg/kg/day，或是 liposomal amphotericin B 劑量由3 mg/kg/day 增加到 6 mg/kg/day (B-III)；一般原則上建議使用合併治療 (B-III)。4.若病人無法耐受 amphotericin B 的毒性，考慮用口服 fluconazole (大於或等於800 mg/day) 加上口服 flucytosine (100 mg/kg/day)(B-III)。5.若病人無法耐受 flucytosine 的毒性，考慮用靜脈注射 amphotericin B (0.7 mg/kg/day) 加上口服 fluconazole (800 mg/day)(B-III)。6.因為臨床執行的困難度與副作用大，並不建議使用脊髓腔內 (intrathecal) 或腦室內給予 amphotericin B 的方式 (C-III)。7.在理想的情況下，持續感染或復發時應監測最小抑菌濃度值 (minimum inhibitory concentration, MIC)，並與最初菌株的 MIC 值比較，若數值大於3倍濃度時可能已產生抗藥性。除此之外，fluconazole MIC 大於16 μg/mL 或 flucytosine MIC 大於32 μg/mL 時亦可能出現抗藥性，此時應以其他藥物治療 (B-III)。8.在已經使用過 azole 類藥品的情況下，僅僅提高 azole 類藥品劑量並不足以讓疾病得到良好控制，故不建議 (C-III)。9.頑固型的案例可使用輔助性免疫療法，病人體重大於50公斤時，以每次 interferon (IFN)-γ100 μg/m²，每週3次、持續10週的方式給藥；若病人體重小於50 kg 時，則給予50 μg/m² (B-III)。

（二）復發 (Relapsed infection)

復發定義為在疾病消退後，在原發部位再次出現隱球菌感染且有相關的症狀。處理的原則如下：1.重新給予誘導治療，且治療持續更長的療程 (4-10週)(B-III)。2.進行菌株的敏感性試驗以偵測是否有抗藥性菌株產生，方式如以上關於 MIC 的描述 (B-III)。3.在誘導治療之後，可以考慮給予以下之援救性鞏固治療 (salvage consolidation therapy)：口服 fluconazole (800-1200 mg/day)、口服 voriconazole (200-400 mg bid) 或口服 posaconazole (200 mg qid 或400 mg bid)，持續治療10-12週 (B-III)。

三、治療中療效的監測

在診斷方面，隱球菌抗原反應 (cryptococcal antigen titer) 是一項重要的輔助性檢驗。在腦脊髓液培養報告出來以前，隱球菌抗原陽性反應效價若大於1：8代表有隱球菌感染；效價1：4則可高度懷疑。血清中的陽性率較腦脊髓液低，其效價與體內黴菌量呈正相關。目前，對於何時可以停止抗黴菌藥品治療並無定論。有學者認為，當腦脊髓液培養呈陰性、抗原濃度呈現明顯下降趨勢或效價少於1：8時，可考慮停止使用藥品⁸。然而，亦有學者認為隱球菌抗原數值的監測並非治療反應可靠的指標^9-11。Singh 所發表的世代研究顯示，隱球菌抗原數值與治療後14天 CSF 轉為無菌狀態，或第180天的治療成果並無顯著相關¹²。因此，療效的評估仍以病人的臨床表現與腦脊髓液轉為無菌狀態為主。腦脊髓液轉為無菌狀態定義為培養不再長出隱球菌，且印度墨汁染色為陰性反應。

四、顱內壓升高時的處置

隱球菌腦膜炎死亡及出現後遺症的主要原因為顱內壓升高 (IICP, increased intracranial pressure)，因此需要積極控制 IICP。對於腦壓大於25 cm H2O 的患者，建議應該每日作腰椎穿刺引流腦脊髓液。Mannitol 降腦壓的效果並不明確，因而不建議常規性使用 (A-III)。Acetazolamide 可能造成酸血症，而 steroids (除非是用來治療 IRIS，immune reconstitution inflammatory syndrome) 會使病情惡化，因此兩者都應避免 (A-II)¹³。

伍、預後

最重要的預後因子是病人的免疫狀態。以下特徵是預後不佳的危險因子：治療前患者 India ink test 為陽性，顱內壓升高，腦脊髓液白血球數值小於20/μL，血液或是腦脊髓液的隱球菌抗原效價大於1：32等。後遺症包括意識不清、智力缺陷、視力缺損、腦神經症狀、視乳突水腫等。水腦可在臨床症狀惡化早期或是晚期出現¹³。

陸、總結

隱球菌腦膜炎治療後的死亡率仍偏高，約為15-30%左右，因此仍需要更有效的治療藥品^3,4。因發病初期的症狀缺乏獨特的臨床表徵，及早診斷並不容易，醫師應加強此症之臨床判斷，及時給予抗黴菌藥品，以降低死亡的發生。雖然有 IDSA 的治療準則作為依循，但這些建議大部分仍缺乏好的佐證資料。最佳的藥品組合、治療期間、評估療效準確的指標，以及顱內壓上升的處置等，都仍有問題尚待解決。在使用 fluconazole 作為維持性治療以前，復發率約在15-25%左右，且在治療後1年內發生¹⁴。因此，學者建議非愛滋病人在初次診斷及完成誘導治療之後6個月至1年期間，應以 fluconazole 作為維持治療的使用藥品⁶。

參考資料：

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8. Dismukes WE, Cloud G, Gallis HA at al: Treatment of cryptococcal meningitis with combination amphotericin B and flucytosine for four as compared with six weeks. N Engl J Med 1987;317:334-41.

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