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Vol. 30 No.1
Mar. 31 2014
中華民國一○三年三月三十一日出版

免疫抑制劑與移植後癌症的風險


童綜合醫院藥劑部藥師 陳文皇、李亞倫、陳培亮
童綜合醫院醫師 朱賢義

摘要

器官移植患者需長期服用免疫抑制劑以預防移植器官的排斥反應,病人需面對伴隨而來的藥品副作用及免疫抑制的影響,研究指出術後罹患癌症的風險高於一般非移植族群,由於不同類的免疫抑制劑對於移植後發生癌症的影響並不相同,因此移植前後除了注意癌症的篩檢外,移植後還要慎選免疫抑制劑及注意各免疫抑制劑使用期間與劑量,以降低這些藥品的不良反應。

關鍵字: 器官移植、免疫抑制劑、癌症、卡波西氏肉瘤、calcineurin inhibitors、sirolimus

壹、前言

長期服用免疫抑制劑來預防移植異體器官的排斥反應,已是器官移植患者日常生活密不可分的一部分,在看似高移植成功率的成就之下,器官受贈者同時也面臨心血管疾病、感染及罹患癌症的威脅,器官移植患者和一般族群比較有較高的癌症發生率,可能原因包括環境、陽光暴露、基因遺傳、使用免疫抑制劑及來自器官捐贈者等,其中使用免疫抑制劑導致的癌症會影響病人移植術後的存活率,因此瞭解免疫抑制劑與癌症相關因果關係至為重要。

貳、流行病學

最常見的實質器官移植包括,腎、肝、心及肺臟,這些族群的癌症標準化發生率 (standardized incidence ratio, SIR) 是一般族群的2.1倍1,研究發現使用免疫抑制劑20年之後,40%的器官受贈者罹患癌症2,而平均潛伏期約在移植後3-5年3。與增加癌症風險相關的部位超過30個,主要為皮膚、淋巴、肝臟、肛門、生殖器等,皮膚是最常見發展惡性腫瘤的部位,其中鱗狀上皮癌是一般族群的65-250倍,發生基底細胞癌是一般族群的10-16倍。就特定癌症發生率與移植器官相關性而言,例如肺癌發生率,肺移植患者是其他腎、肝、或心臟移植者的兩倍1

國內器官移植後發生癌症的統計報告多來自各醫學中心,以腎移植後發生癌症統計結果為主,來自台大醫院1987年至2006年間研究,在臺灣換腎第五年癌症發生率為2.8%,第十年為6.8%,而國人在境外移植病人的第5年及第10年癌症發生率各為15.5%及21.5%,都高於國內換腎者4

參、 免疫抑制劑使用的相關影響與病理學機轉

一、劑量與癌症相關性

免疫抑制劑劑量大小也直接影響癌症發生風險,研究指出移植後的器官排斥事件在第一年增加,致使需要較大的免疫抑制劑血中濃度,可能促使癌症發展,研究顯示 calcineurin 抑制劑與移植後癌症之間存有劑量關係,對於所有移植後癌症而言,病人接受低劑量 cyclosporine 有較低的發生率,特別是皮膚癌5。研究顯示腎移植病人給予高劑量的 cyclosporine,其發生癌症風險高於中等劑量的病人6,與其他器官移植比較,心臟移植因為器官排斥引起死亡的風險較大,相對的需要較高劑量的免疫抑制劑,因此需增加免疫抑制劑的血中濃度,研究也指出淋巴組織增生 post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD),在移植後的第一年發生率最高,此時也是免疫抑制劑使用最多之時,心臟與腎臟移植兩者 PTLD 發生率相差約有80%,心臟移植者有較大的發生率,同時也發現這些發生 PTLD 的心臟移植患者有較高的免疫抑制劑血中濃度的情形一致7

二、抗T-淋巴球抗體

這類藥品包括單株抗體及多株抗體,直接對抗B及T-淋巴球,例如 OKT3或抗淋巴球血清,其作用機轉是直接對抗與T細胞密切相關的 CD3抗原,其致癌原因可能與移植後免疫抑制產生 Epstein-Barr 病毒誘導有關,致使移植後有淋巴增生 (PTLD) 的傾向。另外針對B淋巴球為目標的抗體療法,例如 rituximab 是一種抗 CD-20單株抗體,其作用機轉是使具有 CD-20的B淋巴球耗盡,因為可能減少淋巴增生疾病的發生率,所以被考慮當作這些疾病的第一線治療選擇。

三、Calcineurin 抑制劑

此類藥品包括 cyclosporine 及 tacrolimus,其藥理作用是對存在大部份細胞內蛋白質具有高度親和力 (cyclosporine 和 cyclophilin 結合,tacrolimus 與 FK 蛋白結合),藥物與蛋白質複合體抑制 calcineurin,此過程抑制轉錄因子的轉位作用,導致 interleukin-2 (IL-2) 及數種其他 cytokines 的轉錄減少及抑制 IL-2誘導活化休止期的T-淋巴球,最後導致淋巴球的增殖減少。數個研究支持,腎移植後使用 tacroliums 增加癌症風險,其致癌機轉可能是增加生長因子 TGF-β (transformaing growth factor β) 濃度,在動物研究發現 calcineurin 抑制劑主要經由產生 TGF-β8促進無免疫能力老鼠的癌症擴散,也可能是經由增加生長因子的產生,例如 TGF-β、interleukin-6、及 VEGF (vascular endothelial growth factor) 等促進血管新生、腫瘤生長及轉移2

四、Azathioprine

藥理作用是在細胞內經由 hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) 將6-mercaptopurine 代謝產生 thioinosinic 及 thioguanylic acid (6-GT),此化合物壓抑細胞內 inosinic acid 合成,因此干擾 adenine 及 guanine ribonucleotide 產生,使血循中B及T淋巴球的數目、免疫球蛋白合成及 IL-2分泌皆減少。Azathioprine 與移植後癌症發展有關,會增加皮膚鱗狀細胞癌風險,致癌機轉可能是經由插入 DNA 而抑制轉錄過程的修復及引發基因密碼的錯讀9

五、Sirolimus 預防及緩解癌症

Sirolimus 抑制T-淋巴球及抗體增殖反應、抑制 cytokine 及抗體產生,sirolimus 作用機轉是與一種細胞內蛋白質 FKBP-12結合,形成一種免疫抑制複合物,此複合物會抑制 kinase 及 與 mTOR (mammalian Target of Rapamycin) 結合並抑制其活性,此種抑制使 cytokine 媒介 T-cell 增殖時受到壓抑,並使細胞周期停在 G1期。

Stallone 等學者發表的研究報告,15個患有卡波西氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma) 腎移植病人,原來使用 cyclosporine 及 mycophenolate,之後轉換為 sirolimus,後來並未出現移植腎臟排斥事件,而且所有移植患者的卡波西氏肉瘤完全消失2。在各種動物研究發現 sirolimus 抑制腫瘤生長,可能的機轉包括抑制 p70 S6K (因此減少細胞增生)、IL-10 (減少腫瘤細胞 Jak/STA 活性)、cyclins (阻斷細胞循環活性) 及經由減少血管內皮生長因子而減少淋巴血管增生,在人類研究證據支持與其他免疫抑制劑比較,sirolimus 可減少癌症風險10。在實驗老鼠,sirolimius 破壞 calcineurin inhibitors 的腫瘤促進作用,人體外試驗發現使腫瘤細胞週期停在 G1期,某些研究發現可促進細胞凋亡及增加對化學藥品的敏感性2,但有回溯性研究,sirolimus 增加22% PTLD 風險11,要清楚的瞭解關於 sirolimus 在癌症的作用,還須要未來更進一步的研究。

六、Mycophenolate mofetil

Mycophenolate 藥理機轉是抑制 inosine monophosphate 去氫酶而阻斷嘌呤生合成,進而破壞淋巴球而降低排斥作用,有研究發現某些癌症會戲劇性的提高此酶,進而支持此藥可能有某些抗增生作用,也有可能因為使用 mycophenolate 使得急性排斥的發生率減少,進而減少了對免疫抑制劑的需求所致,某些研究支持 mycophenolate 引起癌症的風險不高,但來自兩個大型登錄案件研究,對於減少癌症風險則不具統計意義14,因此與癌症的相關性還須更多研究。

肆、治療與預防

一、術前篩檢

器官受贈者與捐贈者在移植前小心篩檢,可應用一般的預防檢查來篩檢移植後癌症,特別是定期的、預防性的檢查應嚴格遵守,移植病人癌症篩檢建議可參考美國器官移植醫學會出版的臨床指引 (表一)。

 

表一 實質器官移植病人癌症篩檢指引

癌症部位

建議

皮膚

每個月自我檢查;每年醫師檢查。

乳房

年齡50到69歲每年乳房X光攝影;40到49歲篩檢的益處較不明確,由醫師與病人自行決定;≥ 70歲每年篩檢是適當的。

子宮頸

所有 ≥ 18歲女性及 < 18歲性活躍女性,應每年進行骨盆及子宮頸抹片檢查。

肛陰部

每年醫師檢查包括骨盆及細胞學檢查。對於是否做肛門鏡檢查或肛門上皮切片檢查,則尚無充分證據。

卡波西氏肉瘤/其他肉瘤

每年皮膚、眼結膜及口咽部黏膜檢查;高風險病人 (考量包括人種、居住地區或第八型人類疱疹病毒陽性) 更頻繁的篩檢可能有益處。

攝護腺

年齡 ≥ 50歲男性,每年做直腸及攝護腺特異性抗原檢查。如有家族史或非、美洲裔種族,可能需更早篩檢,例如提早到45歲。

大腸直腸

年齡50歲開始:每年糞便潛血檢查及每五年乙狀結腸鏡檢查或每10年做大腸鏡檢查。

淋巴組織增生

每3個月完全病史及理學檢查,特別是在移植的第一年;有高風險病人更頻繁篩檢可能有益處。

無建議資料。

肝臟腫瘤

慢性B型或C型肝炎及肝硬化病人,血中胎兒蛋白及肝臟超音波應每6-12月檢查。

腎細胞

除非病人有濫用止痛劑病史,否則不建議做細胞學或放射線攝影檢查。

資料來源: Kasiske BL, et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11:S1

 

二、慎選免疫抑制劑

移植後的預防應該避免過度的免疫抑制,特別是 calcineurin 抑制劑,因有多篇研究證實其具有致癌性,另外,重覆暴露在選擇性T淋巴球抗體例如 OKT3具致癌風險,研究證據支持,mycophenolate 或 sirolimus 引起皮膚癌的風險比 azathioprine 或 cyclosporine 還低。也有報告顯示惡性腫瘤好發於同時併用多種免疫抑制劑,其中以 cyclosporine,azathioprine 及 corticosteroid 的組合處方佔多數13,由此可知使用的藥品越多,病人要承受的致癌風險也越高。有臨床研究指出降低免疫抑制劑劑量可以讓腫瘤縮小5,而 sirolimus 顯示反而能減少癌症風險10,隨著各種免疫抑制劑研究結果的出現,藥品間的優劣點也漸為人所知,未來對於免疫抑制劑的選擇及劑量的控制將更為安全及有效。

三、移植後發生癌症之治療

減少或停止免疫抑制劑的暴露,對於腎移植病人發生移植後癌症的治療是有用的,因為這些病人若因此失去排斥的器官還不至於致命,而某些淋巴癌、皮膚癌及卡波西氏肉瘤,減少或停止免疫抑制劑則可能使腫瘤消失,可列為首要治療策略。

若移植後發生癌症可先停用抗代謝劑 (anti-metabolite) 例如 azathioprine,因為研究指出 calcineurin 抑制劑併用 prednisolone 比起 azathioprine 併用 prednisolone,較少發生排斥,這樣可以降低停藥對病人的影響14。如果對 sirolimus 沒有使用禁忌,則建議以 sirolimus 取代 calcineurin 抑制劑,其他癌症的治療方式包括手術、放射線治療或抗癌藥治療。

伍、結論

各種免疫抑制劑使用於免疫抑制的誘導及維持,這些藥品在治療期間可能影響癌症的發生與進展,因此在移植前後除了注意癌症的篩檢外,移植後應慎選免疫抑制劑及慎重考量使用劑量與監測。

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Risk of Malignancy in Post Organ Transplantation and Using Immunosuppressive Agents

Wen- Hwang Chen1, Yin-Yee Chu2, Ya-Lun Lee1, Pei-Liang Chen1
Pharmacy Department1 and Internal Medicine
Department2 of Tungs’ Taichung MetroHarbor Hospital

Abstract

Organ transplant recipients who need long-term use of immunosuppressive agents to prevent the transplanted organ to be rejected might face upon not only the adverse drug effects but also the risk of malignancy. Furthermore , the risk is higher than in non-organ transplanted general populations. Due to different types of immunosuppressive agents have different risk of cancer formation even with careful cancer screening prior to transplantation, we must carefully select immunosuppressants in order not only to reduce the incidence of malignancy but also to reduce the adverse reactions of these drugs.