摘要

器官移植患者需長期服用免疫抑制劑以預防移植器官的排斥反應，病人需面對伴隨而來的藥品副作用及免疫抑制的影響，研究指出術後罹患癌症的風險高於一般非移植族群，由於不同類的免疫抑制劑對於移植後發生癌症的影響並不相同，因此移植前後除了注意癌症的篩檢外，移植後還要慎選免疫抑制劑及注意各免疫抑制劑使用期間與劑量，以降低這些藥品的不良反應。

關鍵字： 器官移植、免疫抑制劑、癌症、卡波西氏肉瘤、calcineurin inhibitors、sirolimus

壹、前言

長期服用免疫抑制劑來預防移植異體器官的排斥反應，已是器官移植患者日常生活密不可分的一部分，在看似高移植成功率的成就之下，器官受贈者同時也面臨心血管疾病、感染及罹患癌症的威脅，器官移植患者和一般族群比較有較高的癌症發生率，可能原因包括環境、陽光暴露、基因遺傳、使用免疫抑制劑及來自器官捐贈者等，其中使用免疫抑制劑導致的癌症會影響病人移植術後的存活率，因此瞭解免疫抑制劑與癌症相關因果關係至為重要。

貳、流行病學

最常見的實質器官移植包括，腎、肝、心及肺臟，這些族群的癌症標準化發生率 (standardized incidence ratio, SIR) 是一般族群的2.1倍¹，研究發現使用免疫抑制劑20年之後，40%的器官受贈者罹患癌症²，而平均潛伏期約在移植後3-5年³。與增加癌症風險相關的部位超過30個，主要為皮膚、淋巴、肝臟、肛門、生殖器等，皮膚是最常見發展惡性腫瘤的部位，其中鱗狀上皮癌是一般族群的65-250倍，發生基底細胞癌是一般族群的10-16倍。就特定癌症發生率與移植器官相關性而言，例如肺癌發生率，肺移植患者是其他腎、肝、或心臟移植者的兩倍¹。

國內器官移植後發生癌症的統計報告多來自各醫學中心，以腎移植後發生癌症統計結果為主，來自台大醫院1987年至2006年間研究，在臺灣換腎第五年癌症發生率為2.8%，第十年為6.8%，而國人在境外移植病人的第5年及第10年癌症發生率各為15.5%及21.5%，都高於國內換腎者⁴。

參、 免疫抑制劑使用的相關影響與病理學機轉

一、劑量與癌症相關性

免疫抑制劑劑量大小也直接影響癌症發生風險，研究指出移植後的器官排斥事件在第一年增加，致使需要較大的免疫抑制劑血中濃度，可能促使癌症發展，研究顯示 calcineurin 抑制劑與移植後癌症之間存有劑量關係，對於所有移植後癌症而言，病人接受低劑量 cyclosporine 有較低的發生率，特別是皮膚癌⁵。研究顯示腎移植病人給予高劑量的 cyclosporine，其發生癌症風險高於中等劑量的病人⁶，與其他器官移植比較，心臟移植因為器官排斥引起死亡的風險較大，相對的需要較高劑量的免疫抑制劑，因此需增加免疫抑制劑的血中濃度，研究也指出淋巴組織增生 post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD)，在移植後的第一年發生率最高，此時也是免疫抑制劑使用最多之時，心臟與腎臟移植兩者 PTLD 發生率相差約有80%，心臟移植者有較大的發生率，同時也發現這些發生 PTLD 的心臟移植患者有較高的免疫抑制劑血中濃度的情形一致⁷。

二、抗T-淋巴球抗體

這類藥品包括單株抗體及多株抗體，直接對抗B及T-淋巴球，例如 OKT3或抗淋巴球血清，其作用機轉是直接對抗與T細胞密切相關的 CD3抗原，其致癌原因可能與移植後免疫抑制產生 Epstein-Barr 病毒誘導有關，致使移植後有淋巴增生 (PTLD) 的傾向。另外針對B淋巴球為目標的抗體療法，例如 rituximab 是一種抗 CD-20單株抗體，其作用機轉是使具有 CD-20的B淋巴球耗盡，因為可能減少淋巴增生疾病的發生率，所以被考慮當作這些疾病的第一線治療選擇。

三、Calcineurin 抑制劑

此類藥品包括 cyclosporine 及 tacrolimus，其藥理作用是對存在大部份細胞內蛋白質具有高度親和力 (cyclosporine 和 cyclophilin 結合，tacrolimus 與 FK 蛋白結合)，藥物與蛋白質複合體抑制 calcineurin，此過程抑制轉錄因子的轉位作用，導致 interleukin-2 (IL-2) 及數種其他 cytokines 的轉錄減少及抑制 IL-2誘導活化休止期的T-淋巴球，最後導致淋巴球的增殖減少。數個研究支持，腎移植後使用 tacroliums 增加癌症風險，其致癌機轉可能是增加生長因子 TGF-β (transformaing growth factor β) 濃度，在動物研究發現 calcineurin 抑制劑主要經由產生 TGF-β⁸促進無免疫能力老鼠的癌症擴散，也可能是經由增加生長因子的產生，例如 TGF-β、interleukin-6、及 VEGF (vascular endothelial growth factor) 等促進血管新生、腫瘤生長及轉移²。

四、Azathioprine

藥理作用是在細胞內經由 hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) 將6-mercaptopurine 代謝產生 thioinosinic 及 thioguanylic acid (6-GT)，此化合物壓抑細胞內 inosinic acid 合成，因此干擾 adenine 及 guanine ribonucleotide 產生，使血循中B及T淋巴球的數目、免疫球蛋白合成及 IL-2分泌皆減少。Azathioprine 與移植後癌症發展有關，會增加皮膚鱗狀細胞癌風險，致癌機轉可能是經由插入 DNA 而抑制轉錄過程的修復及引發基因密碼的錯讀⁹。

五、Sirolimus 預防及緩解癌症

Sirolimus 抑制T-淋巴球及抗體增殖反應、抑制 cytokine 及抗體產生，sirolimus 作用機轉是與一種細胞內蛋白質 FKBP-12結合，形成一種免疫抑制複合物，此複合物會抑制 kinase 及 與 mTOR (mammalian Target of Rapamycin) 結合並抑制其活性，此種抑制使 cytokine 媒介 T-cell 增殖時受到壓抑，並使細胞周期停在 G1期。

Stallone 等學者發表的研究報告，15個患有卡波西氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma) 腎移植病人，原來使用 cyclosporine 及 mycophenolate，之後轉換為 sirolimus，後來並未出現移植腎臟排斥事件，而且所有移植患者的卡波西氏肉瘤完全消失²。在各種動物研究發現 sirolimus 抑制腫瘤生長，可能的機轉包括抑制 p70 S6K (因此減少細胞增生)、IL-10 (減少腫瘤細胞 Jak/STA 活性)、cyclins (阻斷細胞循環活性) 及經由減少血管內皮生長因子而減少淋巴血管增生，在人類研究證據支持與其他免疫抑制劑比較，sirolimus 可減少癌症風險¹⁰。在實驗老鼠，sirolimius 破壞 calcineurin inhibitors 的腫瘤促進作用，人體外試驗發現使腫瘤細胞週期停在 G1期，某些研究發現可促進細胞凋亡及增加對化學藥品的敏感性²，但有回溯性研究，sirolimus 增加22% PTLD 風險¹¹，要清楚的瞭解關於 sirolimus 在癌症的作用，還須要未來更進一步的研究。

六、Mycophenolate mofetil

Mycophenolate 藥理機轉是抑制 inosine monophosphate 去氫酶而阻斷嘌呤生合成，進而破壞淋巴球而降低排斥作用，有研究發現某些癌症會戲劇性的提高此酶，進而支持此藥可能有某些抗增生作用，也有可能因為使用 mycophenolate 使得急性排斥的發生率減少，進而減少了對免疫抑制劑的需求所致，某些研究支持 mycophenolate 引起癌症的風險不高，但來自兩個大型登錄案件研究，對於減少癌症風險則不具統計意義¹⁴，因此與癌症的相關性還須更多研究。

肆、治療與預防

一、術前篩檢

器官受贈者與捐贈者在移植前小心篩檢，可應用一般的預防檢查來篩檢移植後癌症，特別是定期的、預防性的檢查應嚴格遵守，移植病人癌症篩檢建議可參考美國器官移植醫學會出版的臨床指引 (表一)。

 

表一 實質器官移植病人癌症篩檢指引

癌症部位	建議
皮膚	每個月自我檢查；每年醫師檢查。
乳房	年齡50到69歲每年乳房X光攝影；40到49歲篩檢的益處較不明確，由醫師與病人自行決定；≥ 70歲每年篩檢是適當的。
子宮頸	所有 ≥ 18歲女性及 ＜ 18歲性活躍女性，應每年進行骨盆及子宮頸抹片檢查。
肛陰部	每年醫師檢查包括骨盆及細胞學檢查。對於是否做肛門鏡檢查或肛門上皮切片檢查，則尚無充分證據。
卡波西氏肉瘤/其他肉瘤	每年皮膚、眼結膜及口咽部黏膜檢查；高風險病人 (考量包括人種、居住地區或第八型人類疱疹病毒陽性) 更頻繁的篩檢可能有益處。
攝護腺	年齡 ≥ 50歲男性，每年做直腸及攝護腺特異性抗原檢查。如有家族史或非、美洲裔種族，可能需更早篩檢，例如提早到45歲。
大腸直腸	年齡50歲開始：每年糞便潛血檢查及每五年乙狀結腸鏡檢查或每10年做大腸鏡檢查。
淋巴組織增生	每3個月完全病史及理學檢查，特別是在移植的第一年；有高風險病人更頻繁篩檢可能有益處。
肺	無建議資料。
肝臟腫瘤	慢性B型或C型肝炎及肝硬化病人，血中胎兒蛋白及肝臟超音波應每6-12月檢查。
腎細胞	除非病人有濫用止痛劑病史，否則不建議做細胞學或放射線攝影檢查。

資料來源： Kasiske BL, et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11:S1

 

二、慎選免疫抑制劑

移植後的預防應該避免過度的免疫抑制，特別是 calcineurin 抑制劑，因有多篇研究證實其具有致癌性，另外，重覆暴露在選擇性T淋巴球抗體例如 OKT3具致癌風險，研究證據支持，mycophenolate 或 sirolimus 引起皮膚癌的風險比 azathioprine 或 cyclosporine 還低。也有報告顯示惡性腫瘤好發於同時併用多種免疫抑制劑，其中以 cyclosporine，azathioprine 及 corticosteroid 的組合處方佔多數¹³，由此可知使用的藥品越多，病人要承受的致癌風險也越高。有臨床研究指出降低免疫抑制劑劑量可以讓腫瘤縮小⁵，而 sirolimus 顯示反而能減少癌症風險¹⁰，隨著各種免疫抑制劑研究結果的出現，藥品間的優劣點也漸為人所知，未來對於免疫抑制劑的選擇及劑量的控制將更為安全及有效。

三、移植後發生癌症之治療

減少或停止免疫抑制劑的暴露，對於腎移植病人發生移植後癌症的治療是有用的，因為這些病人若因此失去排斥的器官還不至於致命，而某些淋巴癌、皮膚癌及卡波西氏肉瘤，減少或停止免疫抑制劑則可能使腫瘤消失，可列為首要治療策略。

若移植後發生癌症可先停用抗代謝劑 (anti-metabolite) 例如 azathioprine，因為研究指出 calcineurin 抑制劑併用 prednisolone 比起 azathioprine 併用 prednisolone，較少發生排斥，這樣可以降低停藥對病人的影響¹⁴。如果對 sirolimus 沒有使用禁忌，則建議以 sirolimus 取代 calcineurin 抑制劑，其他癌症的治療方式包括手術、放射線治療或抗癌藥治療。

伍、結論

各種免疫抑制劑使用於免疫抑制的誘導及維持，這些藥品在治療期間可能影響癌症的發生與進展，因此在移植前後除了注意癌症的篩檢外，移植後應慎選免疫抑制劑及慎重考量使用劑量與監測。

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