摘要

皮膚毒性是表皮生長因子接受器抑制劑 (epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs) 治療時最常見的副作用，根據一些研究文獻指出，其發生率高達60-80%以上。其中又以痤瘡樣皮疹 (acneiform eruption) 或丘疹膿疱皮疹 (papulopustular eruption)、皮膚瘙癢 (pruritus)、皮膚乾燥 (xerosis)、甲溝炎 (paronychia) 等常見副作用。嚴重的皮膚副作用會導致降低劑量甚至終止給藥。

目前研究指出，表皮的 EGFR 受到抑制之後，會引發表皮生長抑制、分化異常、皮膚角質層常出現異常反應、角質細胞凋亡、細胞激素與趨化激素分泌，進而造成各種皮膚副作用。因此，照護的重點，在於提供良好的保溼、防曬，抑制膿疱皮疹發生、控制癢感、抑制發炎與預防甲溝炎的出現，提升病人生活品質，達到治療的目的。

關鍵字： 表皮生長因子接受器抑制劑、皮膚毒性、epidermal growth factor receptor inhibitors、skin toxicities

壹、前言

表皮生長因子接受器阻斷劑 (EGFRIs) 藥物主要是將 EGFR 訊息傳遞路徑阻斷，進而抑制癌細胞的生長。往往在非小細胞肺癌，頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、大腸癌會有變異和過度表達表現情形。所以 EGFRI 這類藥品主要是用在治療肺癌、大腸癌、乳癌等。EGFRIs 又可以區分為兩大類藥物：一、大分子藥物 (單株抗體)，如 cetuximab、panitumumab，這些可抑制細胞膜外的表皮生長因子接受器。二、小分子藥物 tyrosine kinase inhibitor (TKI)，如gefitinib、erlotinib、lapatinib 等，可進入細胞內部。

以 EGFRIs 治療時最常見皮膚毒性的副作用¹，其發生率高達60-80%以上²。常見如痤瘡樣皮疹 (acneiform eruption) 或丘疹膿疱皮疹 (papulopustular eruption)、皮膚乾燥 (xerosis)、皮膚瘙癢 (pruritus)、甲溝炎 (paronychia)。如果嚴重的皮膚副作用往往會影響病人的生活品質，如果無法忍受則必須降低劑量甚至終止給藥，對病人治療效果造成影響。

貳、 常見 EGFRI 引起嚴重的皮膚副作用毒性

一、痤瘡樣皮疹 (圖一)

是此類藥品最常見的皮膚反應，約有三分之二的患者會出現此症狀 (但出現嚴重不良反應，只有5%至10%)³。此類反應包括紅斑、丘疹和膿疱但沒出現粉刺，往往與劑量有關且常在開始治療一周內出現。通常發生在臉部、頸部、胸部和背部。三分之一的患者伴隨著瘙癢症狀。

研究指出 EGFRIs 產生痤瘡樣皮疹的嚴重程度和抗腫瘤活性 (總體反應率和存活率) 呈現正相關⁴，如出現嚴重的皮膚不良反應，可做劑量調整。發生皮疹的危險因子包括年齡、不吸煙、白皙的皮膚和男性。出現嚴重皮疹機率以單株抗體 (10-17%) 高於 TKI (5-9%)。

 

圖一 痤瘡樣皮疹

 

（一）預防

保濕且做好一天兩次的防曬，可給予1% hydrocortisone 軟膏或前6週給予 doxycycline 100 mg 一天兩次或 minocycline 100 mg 一天一次。Doxycycline 安全性較佳尤其是腎功能不全的患者，不過 minocycline 少出現光敏感性，適合用於高 UV 指數在地區或季節⁵。

（二）治療

可使用中高效力的外用皮質類固醇的軟膏 (如 fluocinonide 0.05% cream) 或外用抗生素 (如 clindamycin 1%)，搭配 doxycycline 100 mg 一天兩次或 minocycline 100 mg 一天一次。如果無效，可選用低劑量的 isotretinoin (20–30 mg/day)⁵。皮疹在4-6週出現高峰，6-8週後開始下降。但發炎後的皮膚改變 (紅斑和色素沉著)，可以持續數月或數年。因此，給予適當的藥品，以盡量減少這些後期影響。

二、瘙癢症 (圖二)

大約一半的 EGFRIs 治療的患者會出現皮膚瘙癢的現象，雖然它很少需要調整劑量或停止藥品治療，但會嚴重的影響病人的生活品質。大多數皮膚瘙癢症的發生往往伴隨痤瘡與皮膚乾燥而來，適當的治療皮疹與乾燥的問題，也可以緩解瘙癢症狀。目前，EGFRIs 引起的皮膚瘙癢症的作用機制不明確。可能是肥大細胞釋放組織胺有關。

 

圖二 皮膚乾燥、瘙癢

 

（一）治療

口服抗組胺藥品可用於輕度至中度的瘙癢症。第一代口服抗組胺藥品與第二代效果相當，但第一代較會導致較強的抗膽鹼作用 (如：鎮靜、口乾)。而 gabapentin 能夠用於口服抗組胺藥品無效，第二線的治療。另外 aprepitant (NK-1受體拮抗劑)，可減少 erlotinib 造成皮膚瘙癢症，但可能兩藥品之間的相互作用，影響 erlotinib 濃度，故不建議使用⁶。

而外用 menthol (1-3%) 可產生涼快感覺，減少瘙癢的症狀。其他外用藥，如antihistamines，lidocaine 和 calamine，也都可減輕 EGFRIs 引起的皮膚瘙癢症。但長期使用這些外用藥品後可能誘發續發性過敏性接觸性皮膚炎，故不建議長期使用⁵。

三、皮膚乾燥 (圖二)

由於 EGFRIs 造成角質形成細胞分化異常，使表皮細胞無法緊密結合。導致表皮細胞層不能保持水分，從而導致皮膚乾燥。通常發病時間較晚，大約30到60天或更長時間，往往伴隨著痤瘡產生。年齡，先前存在的濕疹，如果之前有使用過化學治療，造成皮膚乾燥症的機會更大。

（一）預防

使用溫水洗澡 (過冷或過熱都會誘發)，洗澡次數避免過多，使用沐浴油或無香精溫和的保濕香皂，做好防曬。應避免使用含酒精化妝水或護膚產品，以減少皮膚脫水。

（二）治療

輕度或中度乾燥症是由塗抹厚厚的無香料無刺激的保濕霜。成分可以包括尿素和petroleum 基劑乳膏。對於有鱗狀脫屑的區域，可以使用 ammonium lactate 或 lactic acid 乳膏。較油膩的軟膏，可用於四肢，但不建議用於臉部和胸部及較多毛髮的部分，以免造成毛囊阻塞，有續發性毛囊炎的風險。對於嚴重的皮膚乾燥症，可以使用外用類固醇軟膏。外用A酸軟膏和 benzoyl peroxide 凝膠，由於會讓皮膚更乾並不建議使用⁵。

四、皮膚龜裂

常出現在治療30到60天嚴重的皮膚乾燥患者。經常出現在指尖，手掌或手指關節處出現皮膚龜裂現象。患者常覺得非常痛和有感染的風險。

（一）預防

穿著包鞋能覆蓋的指尖，以避免摩擦，防止皮膚皺裂產生和幫助傷口癒合。

（二）治療

對皮膚裂縫的處理，可以塗抹厚厚一層保濕霜或氧化鋅軟膏。浸泡稀釋後的漂白劑可以防止感染 (四分之一杯的漂白劑加3加侖的水稀釋)。液體膠，可使縫隙密合，減少惡化、幫助癒合、減輕疼痛及降低感染風險。如果感染情形嚴重才需搭配口服抗生素治療⁵。

五、甲溝炎 (圖三)

患者接受 EGFRIs 出現指甲改變，通常在兩個月之後出現⁷。最常見的指甲改變，包括甲襞發炎 (甲溝炎)，指甲周圍化膿性肉芽腫，之後出現指甲剝離造成指甲床發炎現象。發病率高，明顯的疼痛，功能受限，影響日常生活活動。指甲週圍化膿性肉芽腫的特點是易碎的橫向甲襞血管組織增生。常發生出血的現象。不過血管增生的機轉目前還不清楚，可能是 EGFRIs 中止 retinoic acid 代謝有關。

甲溝炎原本應無菌的狀態，但它有可能因為傷口造成感染。必須做細菌的培養以確定是否出現感染，再決定是否使用抗生素。

（一）治療

處理方式是將指甲週圍的創傷最小化，防止感染，消除過多的肉芽組織。穿著舒適的鞋子，修剪指甲 (但避免指甲修太短)，及養成戴手套做家事習慣。生物素已發現有效的治療易脆的指甲。外用皮質類固醇和四環素軟膏，以減少指甲週圍發炎症狀。使用抗菌劑浸泡 (例如，稀釋後的漂白水或冰醋酸)，以防止感染。此外，電灼、硝酸銀和指甲拔除術，建議用於消除過多的肉芽組織⁵。

參、總結

妥善的皮膚照護不但可以減輕病人的痛苦、提升病人的生活品質，更可以提高病人繼續接受表皮生長因子抑制劑治療的意願。

參考資料：

1. Lacouture ME: Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer 2006;6: 803-812.

2. Segaert S, Van Cutsem E: Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol 2005;16:1425-1433.

3. Payne AS, Savarese DMF: Cutaneous complications of molecularly targeted therapy and other biologic agents used for cancer therapy. UpToDate online. Available at http://www.uptodate.com. (cited: 15/04/2013).

4. Vincenzi B, Santini D, Rabitti C, et al: Cetuximab and irinotecan as third-line therapy in advanced colorectal cancer patients: a single centre phase II trial. Br J Cancer 2006;94:792-797.

5. Lacouture ME, Anadkat MJ, Bensadoun RJ, et al: Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities. Supportive Care in Cancer 2011;19:1079-1095.

6. Vincenzi B, Tonini G, Santini D: Aprepitant for erlotinib-induced pruritus. N Engl J Med 2010;363:397-398.

7. Van Cutsem E: Challenges in the Use of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Colorectal Cancer. Oncologist 2006;11:1010-1017.